MUDr. Vladimír Kameník MUDr. Miloš Dobiáš Lékové interakce MUDr. Vladimír Kameník MUDr. Miloš Dobiáš

Definice léková interakce (LI) – při současném podání 2 a více léků, změna FK a/nebo FD vlastností potenciální léková interakce (PLI) - daná kombinace léků může způsobit lékovou interakci polypragmazie - mnoho léků současně, po zbytečně dlouhou dobu, v nadměrných dávkách, neindikované podání

Historie 1928 … 2012 … ??? 50.-60. léta 1961 – metodika velkoplošného sledování NÚ 1968 – globální program WHO pro NÚ

Pár slov o farmakogenetice… terapeutický efekt léku: individuální vnímavost – genotyp pacienta – polymorfismy (etiopatogeneze chorob, metabolismus léků, receptory) komedikace a vzájemné interakce na úrovni farmakokinetické i farmakodynamické

Genetická vnímavost k NÚ/LI

více než 30 tis. genů nejméně 2 miliony polymorfismů (min. 1% populace, často desítky %) farmakogenetika – dopad polymorfismů v enzymech, cílových receptorech farmakogenomika – individuální schopnosti jedince zacházet s léčivem (absorbce, aktivace, distribuce, interakce s cílovou strukturou a eliminace léčiva)

v organismu 3 řady systémů → usnadnění eliminace xenobiotika dělení podle typu reakce: enzymy 1. fáze → hydroxylace enzymy 2. fáze → vnesení hydrofilní skupiny (glukuronové, acetylové) 3. fáze → eliminace specifickými transportními systémy do moče či žluče

Cytochromový systém P-450 oxidace, redukce či hydrolýza molekul → snazší konjugace s endogenními látkami, popř. aktivace → biodegradace endogenních i exogenních substancí široká rodina oxygenáz s protoporfyrinovým jádrem (hemoproteiny) cca 500 známých izoenzymů v játrech, střevě, plicích a ledvinách podíl na resorpci látek z GIT i na first-pass efektu oboustranný vztah enzymu a cílové molekuly

Cytochromový systém P-450 3 kategorie dle vzájemné interakce: substrát – neovlivňuje aktivitu systému CYP induktor inhibitor – reverzibilní (kompetice) či ireverzibilní (trvalá blokáda)

Cytochromový systém P-450 téměř 80 různých polymorfismů CYP, homozygotní postižení závažnější podle genotypu pro daný CYP: pomalí, střední, rychlí a ultrarychlí metabolizátoři x běžná dávkovací schémata metabolismus rozhodující většiny KV léků – izoenzymy 3A4, 2C9 a 2D6 stanovení polymorfismů možné, avšak na širší užití zatím kapacita nestačí…

CYP 3A4 cca 55% všech užívaných léků játra, ten. střevo, plicní cirkulace, ledviny substráty: statiny, Ca-blokátory, makrolidy, steroidy, některá antiarytmika a cytostatika nejsou funkčně významné polymorfismy x velký význam interakcí na tomto systému inhibitory: cimetidin, makrolidy, metronidazol, methylprednisolon, antimykotika, některé Ca-blokátory, grapefruitová šťáva a flavonoidy z vína induktory: dexamethason, fenobarbital, omeprazol, glitazony, třezalka příklad závažné LI: verapamil/diltiazem vs. statiny

CYP 2D6 nejvíce klin. významných polymorfismů metabolizuje cca 25 – 30 % léků (např. lipofilní β-blokátory metoprolol, carvedilol; propafenon; antidepresiva a antipsychotika) metabolizátoři pomalí (2 nefční alely, 6-10%), střední, rychlí (2 funkční alely), ultrarychlí (více kopií genu, 5%) → např. u metoprololu až 10-nás. rozdíly mezi genotypy příklady LI: amiodaron / propafenon vs. β-blokátory (zejm. u rychlých metabolizátorů) → ↓TF po nasazení amiodaronu při již vytitrované dávce β-blokátoru selhání analgetické terapie kodeinem nebo tramadolem (prodrug) u pomalých metabolizátorů

CYP 2C9 cca 10% léčiv (např. degradace warfarinu, NSA, PAD, transformace sartanů) identifikovány 3 alely vedoucí ke snížené aktivitě systému → až 27-nás. snížení clearance warfarinu nebo PAD ve srovnání s běžnou alelou

Membránové transportní systémy hydrofilní a lipofilní části molekul xenobiotik → nutnost existence bariérového systému a systém iontových pump uniformní struktura – transmem. protein + část volného řetězce s vazebným místem pro ligand a ATP glykoprotein P – popsán na zákl. objevu MDR genu (rezistence k chemoterapii) vlastnosti společné s CYP 3A4 (lokalizace, substráty, induktory a inhibitory)

Membránové transportní systémy - GpP polymorfismus GpP – zejm. C3435T → v evropské populaci cca 25% homozygotů pro neaktivní alely TT (→ dysfunkce GpP → ↑ vstřebávání a ↓ clearance xb.) totéž při komedikaci s inhibitory (amiodaron, statiny, spironolacton, carvedilol vs. digoxin; např. komedikace verapamilu/diltiazemu s digoxinem)

Cílové receptory 1 či více receptorů pro daný lék známy stovky polymorfismů nejrůznějších receptorů s následným snížením či zvýšením odpovědi na daný lék

Od teorie… … k praxi

Polypragmazie nekritický až magický pohled na schopnost léčiv vyvolávat žádoucí účinky, aniž by jejich podávání vedlo k NÚ vystupňovaná spotřeba léčiv – zvýšená nabídka, úhrady z veřejných finančních prostředků „rekordmani“ – Francie a Řecko (2007: spotřeba léčiv na ob. a rok v paritě kupní síly 588 $; resp. 677 $); v ČR 349 $

Polypragmazie ve stáří porovnání 8 zemí EU: celková prevalence podávání nevhodných léčiv ve stáří cca 20% (v ČR 41%, Holandsko 13%, Dánsko 6%) průměrný podíl pacientů užívajících současně 6 a více léčiv 51% (ČR 68,5%) současné užívání 9 a více léčiv průměrně u 22,2% pacientů (ČR 39%) Fialová D, Topinková E, Gambassi G et al. AdHOC Project Research Group. Potentially inappropriate medication use among elderly home care patients in Europe. JAMA 2005; 293: 1348-1358

NÚ léků jako důvod k hospitalizaci (Pirmohamed et al., 2004) prospektivní analýza 18 820 pacientů > 16 let přijatých během 6 měs. do 2 zařízení v Merseyside, UK se spádovostí 630 tis. ob. NÚ léčiv příčinou hospitalizace u 1 225 pac. (6,5%), přičemž u 80% z nich byl přímou příčinou a ve 20% k hospitalizaci přispěl u 72% případů bylo možno výskytu NÚ předejít LI byly příčinou 16,6% všech NÚ z celkového počtu 28 úmrtí byla nejméně polovina zapřičiněna spolupůsobením dvou a více léků Pirmohamed M et al: Averse drug reactions as cause of admission to hospital: Prospective analysis of 18 820 patients. BMJ 2004; 326: 15-19 http://www.bmj.com/cgi/reprint/329/7456/15

Závažnost a dokumentace LI světově renomované databáze LI (Stockley´s, Hansten a Horn) obsahují 20 – 30 tisíc údajů o lékových interakcích česká databáze Vademecum INFOPHARM se k těmto číslům blíží účelné třídění LI zavedeno švédskou organizací sestavující seznam léků FASS → třídění PLI na základě závažnosti LI a podle „síly dokumentace“ dané LI INFOPHARM využívá podrobnější třídění (dle míry změny FK vlastností léku a terapeutické šíře daného léku)

Jaké KI PLI jsou předepisovány nejčastěji? (Guédon – Moreau, 2004) průzkum databází 3 největších pojišťoven ve Francii u cca 4 milionů pacientů ve sledovaném období identifikováno 1 754 375 pac. s alespoň 1 předepsaným lékem, celkem 5 358 374 léků kontraindikované PLI zjištěny u 8 030 pacientů (0,15%), resp. u 14 390 receptů (0,28%) z toho absolutních kontraindikací bylo 26% a relativních 74% z absolutně KI PLI se v 54% jednalo o prodloužení QT intervalu a dalších cca 25% tvořila kombinace antiparkinsonika (DA agonista) a antipsychotika (antagonisté DA) Guédon-Moreau L et al: Absolute contraindications in relation to potential drug interactions in outpatient prescriptions; analysis of the first five milion prescriptions in 1999. Eur J Clin Pharmacol 2004; 95: 899-904

Vyhledávání PLI ve vzorku české populace (Prokeš a kol., 2005) ve spolupráci se zam. poj. Škoda, ve sledovaném obd. vyhodnoceno 4 295 000 receptů současná preskripce = překryv doby podávání cca každý 15. recept obsahoval PLI, většinou však nezávažné nebo málo závažné LI výskyt velmi závažných LI byl 0,08% u 0,25% pojištěnců v dalším sledování (dosud nepublikovaná data) bylo zjištěno, že počet velmi závažných PLI u klientů této pojišťovny narůstá… Prokeš M, Vitásek Z, Suchopár J, et al. Výskyt lékových interakcí u klientů Zaměstnanecké pojišťovny Škoda. Prakt Lék 2005;85:457-460.

Proč lékaři předepisují PLI? (Chen, 2005, UK) neznalost léku lékařem automatické předepisování léku, který byl dříve doporučen jiným lékařem neznalost pacienta a jeho FA nedostatečná komunikace mezi lékaři a pacienty i mezi lékaři navzájem Chen YF, Avery AJ, Neil KE, Johnson C, Dewey ME, Stockley IH. Drug Saf. 2005;28 (1): 67-80

Nepomohla by supervize? konsiliární lékař… ALE: studie nad databází RAMQ – během 1 roku z celkem 62 917 pacientů vybráno 51 587, kteří navštívili lékaře a byly jim předepsány léky na KV onem. a/nebo psychotropní léky a/nebo NSA sestaven seznam 30 klin. významných PLI (včetně duplicit v preskripci) u celkem 8 976 (17,4%) pacientů aspoň 1 nevhodná kombinace léčiv dále zjištěno, že čím více lékařů pacienta sledovalo, tím častěji byla zachycena nesprávná kombinace léčiv (p < 0,0001) → konsiliární lékaři spíše předepíší další lék, než aby zvážili, které léky pacient užívá zbytečně a které mohou být škodlivé Tamblyn RM et al: Do too many cooks spoil the broth? Multiple physician involvement in medical management of elderly patients and potentialy inappropriate drug combinations. Can Med Assoc J 1996; 154 (8): 1177-1184

Možnosti ovlivnění preskripce PLI Tamblyn et al., 1998: preskripční návyky u PL → lékaři se soustředili na bezpečné předepisování léčiv spíše tehdy, když rozhodovali o nové léčbě, než u chronických pacientů dlouhodobě „stabilizovaných“ na určité kombinaci léčiv Morera et al., 2005: frekvence preskripce simvastatinu, lovastatinu a atorvastatinu s erythromycinem a/nebo klarithromycinem u obyvatel provincie Bajadoz, Šp.: během 4-měsíčního období lékařům 2x odeslán dopis s upozorněním na tyto PLI → v násled. období zaznamenán významný pokles preskripce těchto PLI x účinek varovných dopisů je časově limitovaný Tamblyn R et al: The medical office of the 21st century: effectiveness of computerized decision-making support in reducing inappropriate prescribing in primary care. CMAJ 2003; 169: 549-556 Morera T et al: Evaluation of a Drug-drug Interaction Alert Structure through the Retrospective Analysis of Statins-Macrolides Co-Prescriptions. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005; 96: 289-294

Cesta z pasti…? (Shoham Geriatric Medical Center, Izrael) algoritmus zlepšování preskripce u geriatrických pacientů, hospitalizovaných na LO dlouhodobé péče lékařem zhodnocena terapie za použití rozhodovacího schématu celkem ukončeno podávání 332 léčiv (snížení ze 7,09 na 2,8 léčiva na pacienta) s úspěšností 90% po 1 roce mortalita ve sledované skupině 21% (vs. 45% v kontrolní skupině, p<0,001) nutnost akutní zdravotní péče 11,8% vs. 30% (p<0,002) finanční úspora v oblasti léčiv i řešení komplikací Garfinkel D, Zur-Gil S, Ben-Israel J. The war against Polypharmacy: A New Cost- Effective Geriatric-Palliative Approach for Improving Drug Therapy in Disabled Elderly People. Isr Med Assoc J 2007; 9: 430-434

A co na to Češi …?

Situace v ČR hlášení na podezření na NÚ a LI → SÚKL, držitelé rozhodnutí o registraci zákonná povinnost hlásit v roce 2010 zasláno 1 744 hlášení, z nichž 1 023 bylo od zdravotnických pracovníků (hlásilo 425 zdravotníků) a 721 od držitelů rozhodnutí o registraci u 1 507 hlášení se jednalo o závažné NÚ (ohrožení života, způsobení smrti, vyžádání nebo prodloužení hospitalizace, význ. omezení schopností, trvalé následky nebo vroz. anomálie u potomků) a u 237 hlášení o nezávažné NÚ

Jak nahlásit NÚ / LI? http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek formulář Hlášení podezření na NÚ formulář papírový / webový dotazy e-mailem farmakovigilance@sukl.cz nebo na tel. 272 185 885

Minimální údaje pro hlášení NÚ/LI podezřelý přípravek / přípravky údaje o pacientovi (pohlaví, věk) popis reakce zdroj hlášení

Diskuse výskyt PLI v jednotlivých studiích je však obtížně srovnatelný: odlišná kritéria „současného podávání“ léků odlišné seznamy PLI a třídění jejich jednotlivých skupin rozdílné populace rozdílné jmenovatele, na které je absolutní výskyt PLI převeden

Od slov k činům…? EU: legislativní opatření a finanční podpora porovnání výskytu PLI u klientů různých zdrav. pojišťoven ČR zlepšení pregraduální i postgraduální výuky lékařů – rizika farmakoterapie a PLI, upozorňování na rizika cestou osobní korespondence SW pro lékaře a lékárníky – automatické sledování nejčastějších PLI, podpora komunikace mezi lékaři a lékárníky cílené vyhledávání PLI zdravotními pojišťovnami a konkrétní zpětná vazba lékařům spolupráce s klin. farmakology obdobná, jaká již existuje např. v oblasti ATB center

Děkuji za pozornost