Poslední přednáška pro II. ročník VL 22.5.2014 Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně Miroslav Votava VIRY A ANTIVIROTIKA Poslední přednáška pro II. ročník VL 22.5.2014

André Lwoff: „Viry jsou viry.“ Co jsou viry? André Lwoff: „Viry jsou viry.“ Viry = svébytná skupina infekčních agens odlišná od ostatních původců nákaz Jsou viry vůbec organismy, resp. mikroorganismy? To záleží na definici organismu – bude-li dostatečně široká, pak viry organismy bezesporu jsou

Čím se viry liší od ostatních mikroorganismů? Nejsou organizovány jako buňky, ale jako částice Zralé virové částice (viriony) obsahují jen jediný typ nukleové kyseliny: buď DNA, nebo RNA Nemnoží se dělením, ale syntézou svých složek V této syntéze závisí na ribosomech hostitelské buňky

Praktická definice virů „Viry jsou velmi malé, nebuněčně organizované mikroby, které obsahují jen jediný typ nukleové kyseliny a které se množí jen v živých buňkách.“

Stavba virionu – I Vnitřní část = dřeň (angl. core) neboli nukleoid – obsahuje NK Nukleoid je obklopen bílkovinnou schránkou zvanou kapsida Celek se nazývá nukleokapsida Jednoduché viriony jsou pouhé holé nukleokapsidy, u jiných je nukleokapsida uložena v obalu

Stavba virionu – II Kapsida se skládá z opakujících se bílkovinných stavebních jednotek Ty se mohou skládat do vyšších jednotek, kapsomer Uspořádání stavebních jednotek podléhá zákonům symetrie Část virů má kapsidu uspořádánu podle symetrie kubické, jiné podle symetrie spirální, vzácně dle symetrie komplexní

Stavba virionu – III Kapsidy s kubickou symetrií jsou stavěny jako pravidelný dvacetistěn (ikosaedr) Část virů s kubickou symetrií jsou pouhé holé nukleokapsidy, zbytek má viriony kryté virovým obalem Tvar virionů s kubickou symetrií: na některých virech je dvacetistěn dobře patrný, jiné mají tvar zhruba kulovitý

Stavba virionu – IV Schéma kubicky symetrického virionu bez obalu Schéma kubicky symetrického virionu s obalem entero- viry, rhino- viry aj. herpes- viry, flavi- viry aj.

Stavba virionu – V U virů se spirální (též helikální) symetrií se nukleoid a kapsida nedají rozeznat, mluvíme tu jen o nukleokapsidě Ta obsahuje vlákno NK a je stočena do další spirály Všechny živočišné viry se spirální symetrií jsou opatřeny obalem Viry se spirální symetrií mají většinou tvar nepravidelný, některé jsou protáhlé

Stavba virionu – VI virus Schémata spirálně symetrických virionů (u živočišných virů jsou vždy s obalem) virus příušnic, v. spalniček aj. korona- viry virus chřipky virus vztekliny

Stavba virionu – VII Mezi viry s komplexní symetrií patří fágy, z živočišných virů pouze poxviry (např. virus pravých nebo kravských neštovic)

Stavba virionu – VIII Velikost virů – velmi rozdílná největší (poxviry, paramyxoviry): 200 až 300 nm (1 nm = 10-6 mm) virus chřipky: kolem 100 nm nejmenší (pikornaviry): kolem 20 nm

Množení virů – I Růstový (reprodukční) cyklus Vstup virové NK do buňky Přilnutí virionu na buňku Průnik virionu do buňky Svlékání virionu Syntéza virových složek Různá strategie u různých virů Dozrávání virionů Sestavování nových částic Případně získávání obalu Uvolnění zralých virionů z buňky

Množení virů – II Délka růstového cyklu: 6 hodin až několik dnů v. chřipky: 6-12 hodin Výtěžek cyklu („sklizeň“ viru): většina nových virionů je obvykle defektních, a tedy neinfekčních nových infekčních částic bývají desítky až stovky

Hlavní klasifikační znaky: Klasifikace virů Hlavní klasifikační znaky: Druh NK: DNA-viry × RNA-viry Povaha NK: 1řetězcová × 2řetězcová, lineární × cirkulární, segmentovaná, polarita vlákna RNA + nebo – (pozitivní odpovídá mRNA) Symetrie kapsidy: kubická × spirální Přítomnost obalu: obalené × bez obalu Příklad: virus chřipky = obalený ssRNA-virus, negativní polarity, genom segmentovaný, spirální symetrie

Názvosloví virů Virové čeledi: koncovka –viridae Virové podčeledi: koncovka –virinae Virové rody: koncovka –virus Virové druhy: nemají latinské dvoujmenné názvy jako bakterie zatím se užívá názvů vžitých (i českých) Příklad: čeleď Herpesviridae podčeleď Alphaherpesvirinae rod Simplexvirus druh virus herpes simplex typ 1

Virus nebo vir? V 1. pádu jedn. čísla je v medicině zvykem užívat termín „virus“, nikoli „vir“ Proč? V latině virus = jed, nyní: infekční činitel, kdežto vir = muž Ponechme tedy termín „vir“ novinářům a informatikům Ve všech ostatních pádech je i v našem oboru zvykem koncovku „-us“ už nepoužívat, tedy: „bez viru, s virem, viry, bez virů, o virech“

Klinické rozdělení virů Respirační viry Neuroviry Exantematické viry Viry hepatitid Viroví původci průjmů Arboviry

Respirační viry virus chřipky A adenoviry RSV (Mycopl. pneumoniae) viry parainfluenzy rhinoviry koronaviry virus chřipky B /HSV/ /coxsackiev. a echov./ /EBV/ (Coxiella burnetii) (Chlamydia psittaci) (Chlam. pneumoniae) /v. Ťahyňa/ /v. Hantaan

Virus chřipky

Virus chřipky

Virová hemaglutinace

Adenovirus

Adenovirus

Paramyxovirus

Cytopatický efekt RSV na HeLa

Cytopatický efekt RSV na HeLa

Koronavirus

Exantematické viry virus spalniček virus zarděnek coxsackieviry A echoviry v. erythema infect. HHV 6 EBV HSV VZV v.slintavky a kulhavky poxviry papillomaviry /CMV/ /v. Hantaan/

Paramyxovirus

Herpesvirus

Herpesvirus

Herpesvirus

Orthopoxvirus

Parapoxvirus

Papillomavirus

Neuroviry v. klíšťové encefalitidy polioviry coxsackieviry echoviry v. parotitidy HSV VZV CMV virus vztekliny (Mycopl. pneumoniae) /v. spalniček/ /EBV/ v. Ťahyňa další naše arboviry virus LCM polyomaviry JC a BK /HIV/ priony

Paramyxovirus

Herpesvirus

Lyssavirus

Lyssavirus

Viry hepatitid HAV (Picornaviridae, rod Hepatovirus) HBV (Hepadnaviridae, rod Orthohepadnavirus) HCV (Flaviviridae, rod Hepacivirus) HDV (virové satelity, rod Deltovirus) HEV (Caliciviridae, rod Hepevirus) HGV (Flaviviridae) – ne! virus TT a viry SEN (Circoviridae) – ne !

Viroví původci průjmů rotaviry (Rotaviridae) noroviry (Caliciviridae) sapoviry (Caliciviridae) astroviry střevní adenoviry

Rotavirus

Calicivirus

Naše arboviry Izolované od lidí: v. klíšťové encefalitidy v. západonilské horečky (West Nile) v. Ťahyňa v. Tribeč U lidí prokázány PL: v. Sindbis v. Eyach Izolované od zvířat: v. Batai v. Bhandža v. Lednice v. Sedlec v. Uukuniemi

Protivirová chemoterapie Základní podmínka úspěšné chemoterapie: „selektivní inhibice metabolických procesů infekčního agens bez markantní alterace metabolismu makroorganismu“ je u virových nákaz těžko splnitelná: viry ke svému množení využívají metabolický aparát infikované buňky, je tedy obtížné vyvinout látku vysoce účinnou na virus a netoxickou pro buňku Proto původní antivirotika byla jen lokální

Rozdělení antivirotik Systémová systémová antiherpetika proticytomegalovirová antivirotika protichřipková chemoterapeutika antiretrovirotika interferony ostatní systémová antivirotika Lokální

Systémová antiherpetika Většinou analoga nukleosidů Potlačují syntézu virové DNA Soutěží s nukleosidy jako substráty pro virovou polymerázu DNA acyklovir (aciclovirum) valaciklovir famciklovir brivudin

Acyklovir Jedno z nejméně toxických antivirotik Formy k parenterálnímu, perorálnímu i lokálnímu podávání Indikace k systémovému použití: léčba infekcí HSV-1, HSV-2 a VZV profylaxe infekcí HSV, VZV a CMV u imunodeficitů Preparáty: Aciclovir AL, Herpesin, Provirsan, Ranvir, Zovirax

Další antiherpetika valaciklovir – v těle se mění na acyklovir → indikace jako u acykloviru Preparát: Valtrex famciklovir – mění se na penciklovir indikace jako u acykloviru Preparát: Famvir brivudin – mnohem účinnější než acyklovir na VZV Nesmí se podávat s deriváty 5-fluoropyrimidinu Preparát: Zostevir

Anti-CMV antivirotika Účinnější na CMV než acyklovir, ale toxičtější Užití vesměs u pacientů imunodeficitních ganciklovir – preparát Cymevene valganciklovir – preparát Valcyte cidofovir – preparát Vistide foscarnet – preparát Foscavir (tč. u nás není)

Protichřipková chemoterapeutika amantadin – jen proti chřipce A blokuje vstup viru do buňky registrován jen jako antiparkinsonikum Preparát – PK-Merz, Viregyt-K inhibitory virové neuraminidasy brání uvolňování zralých virionů z buňky Působí profylakticky na v. chřipky A i B Th: jsou-li podány 1. den chřipky, zkracují trvání příznaků o 1-2 dny oseltamivir p.os (preparát Tamiflu) zanamivir inhalační (preparát Relenza)

Antiretrovirotika – I Léčba infekce HIV musí být kombinovaná „vysoce aktivní antiretrovirová terapie“ (HAART) zlepšila prognózu o mnoho let, vymýtit HIV z těla ale nedovede U nás užívané skupiny antiretrovirotik: inhibitory reversní transkriptasy nukleosidové/nukleotidové (NRTI/NtRTI) nenukleosidové (NNRTI) inhibitory virové proteasy inhibitory fúze viru s buňkou

Antiretrovirotika – II Další nově testovaná antiretrovirotika: inhibitory virové integrasy inhibitory maturace viru nové inhibitory fúze viru s buňkou inhibitory buněčných receptorů CD4 antagonisté chemokinových koreceptorů CCR5 a CXCR4

Antiretrovirotika – III Nukleosidové inhibitory RT zidovudin (analog thymidinu azidothymidin) – prep. Retrovir stavudin (analog thymidinu) – prep. Zerit didanosin (analog inosinu) – prep. Videx lamivudin (analog cytosinu) – prep. Epivir, Zeffix abacavir (analog guanosinu) – prep. Ziagen adefovir dipivoxil (analog adeninu) – prep. Hepsera (vyvinut dr. Holým na AV ČR) tenofovir disoproxil (analog adeninu) – prep. Viread (rovněž vyvinut dr. Holým)

Antiretrovirotika – III Nukleosidové inhibitory RT, kombinované preparáty lamivudin + zidovudin = prep. Combivir abakavir + lamivudin + zidovudin = prep. Trizivir Nenukleosidové inhibitory RT efavirenz – preparát Stocrin nevirapin – preparát Viramune

Antiretrovirotika – IV Inhibitory virové proteasy saquinavir – preparáty Fortovase, Invirase indinavir – preparát Crixivan ritonavir – preparát Norvir nelfinavir – preparát Viracept atanazavir – preparát Reyataz lopinavir + ritonavir = preparát Kaletra Inhibitory fúze viru s buňkou enfuvirtid – preparát Fuzeon

Interferony – I IFN = látky interferující s množením virů Užití spíše jako cytostatika Vedlejší příznaky připomínají příznaky chřipky IFN α – přirozený, preparát Alfaferone IFN α-2a – rekombinantní, prep. Roferon IFN α-2b – rekombinantní, prep. Intron A IFN β-1a – rekombinantní, preparát Rebif Tyto IFN k terapii chronické VHB, condylomata accuminata a Kaposiho sarkomu

Interferony – II IFN β-1b – rekombinantní, spolu s IFN β-1a jen k terapii sclerosis multiplex, preparát Betaferon IFN γ – není antivirotikum, prep. Imukin K terapii chronické VHC tzv. pegylované IFN (konjugované s polyethylenglykolem) peginterferon α-2a, preparát Pegasys peginterferon α-2b, preparát Pegintron

Ostatní systémová antivirotika ribavirin (analog guanosinu) – preparáty Copegus, Rebetol, k léčbě hepatitidy C a hemorhagických horeček Lokální antivirotika acyklovir – preparát Zovirax penciklovir – preparát Vectavir tromantadin – preparát Viru-Merz fluorouracil – preparát Verrumal podofylotoxin – preparát Wartec

Děkuji, že jste to se mnou vydrželi Zlomte vaz u zkoušek!