Revize Doplňku 3 VYR-32 Výroba radiofarmak terapeutická dávka je klinicky v odpovědnosti lékaře Revize Doplňku 3 VYR-32 Výroba radiofarmak Překlad EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 3, Manufacture of Radiopharmaceuticals ve znění platném k 1.3.2009.

D3 Úvodní ustanovení Zřetel na nové požadavky SVP pro léčivé látky Nové důležité aspekty SVP pro radiofarmaka Zásady – soulad se zásadami správné výrobní praxe, část I a část II, 5 obecných poznámek (pokyn neobsahuje přípravu radiofarmak (RF) za použití registrovaných generátorů a kitů, terapeutická dávka je klinicky v odpovědnosti lékaře, RF používaná v klinickém hodnocení, přeprava řízena Mezinárodní agenturou pro atomovou energii (IAEA), lze užít i jiné validované metody neuvedené v doplňku)

D3 Úvodní ustanovení – pokračování 1 Pokyn použitelný pro výrobní postupy uplatňované průmyslem, nukleárními centry / ústavy a PET centry pro výrobu a kontrolu kvality následujících typů produktů:  Radiofarmaka, Pozitrony emitující (PET) RF, Radioaktivní prekurzory pro radiofarmaceutickou výrobu, Radionuklidové generátory Tabulka vymezující oblast SVP část I a II, zdůvodnění kroků výroby LL a LP

D3 Úvodní ustanovení – pokračování 2 Dodržování zásad radiační ochrany RF podávaná parenterálně – splnění požadavků na sterilitu dle doplňku 1 EU GMP (VYR-32) Specifikace a postupy KJ uvedeny v PhEur nebo v registrační dokumentaci RF pro použití v klinickém hodnocení – dodržení zásad dle doplňku 13 VYR-32

D3 Jištění jakosti Význam jištění jakosti pro specifické vlastnosti, malé objemy a potřebě aplikovat před dokončením zkoušek jakosti Ochrana před kontaminací, křížovou kontaminací a před radiací Význam monitoringu jakou součásti propouštění Kvalifikace a validace s využitím postupů řízení rizik (SVP+radiační ochrana)

D3 Pracovníci Odpovědnost pracovníků za SVP a radiační ochranu Propouštění kvalifikovanou osobou Speciální výcvik pro farmaceutickou výrobu Při sdílení výrobních a výzkumných prostor zacvičení výzkumných pracovníků v oblasti SVP

D3 Prostory a zařízení Kontrola prostor z hlediska prostředí a radioaktivity, výrobní celky vyhrazené pro radiofarmaka Zabránění křížové kontaminaci – uzavřená nebo izolovaná zařízení Neuzavřená zařízení – opatření k minimalizaci kontaminace Úroveň čistoty výrobního prostředí – analýza rizik Vstup do prostor přes personální propusti Monitoring (částicový, MB a radiační) výrobních prostor dle výsledků procesní kvalifikace

D3 Prostory a zařízení 2 Program preventivní údržby, kalibrací a kvalifikací Zabránění kontaminace radioaktivitou – detektory radioaktivity, stěrová metoda Povrch zařízení nemá měnit kvalitu radiofarmaka Minimalizace kontaminace prostředí radioaktivním částicemi V místech  expozice produktu do prostředí - podtlak vůči okolnímu prostoru

přijatelnosti zahrnující kritéria pro propouštění a specifikace D3 Dokumentace Specifikace pro výchozí suroviny, meziprodukty, finální RF, ale též pro kritické materiály ve výrobě Kritéria přijatelnosti zahrnující kritéria pro propouštění a specifikace po dobu použitelnosti Záznamy o použití, čištění, sanitaci nebo sterilizaci a údržbě – požadované údaje Uchovávání záznamů po dobu 3 let

D3 Vlastní výroba Minimalizace křížové kontaminace – různé radioaktivní produkty nevyrábět v jednom místě Důraz na validace včetně validací počítačových systémů (doplněk 11) Prospektivní validace u nových výrobních postupů – stanovení kritických parametrů Aseptické plnění – test neporušenosti membránových filtrů – zachovat radiační ochranu Možnost značení primárních obalů před výrobou, značení nesmí narušit sterilitu nebo optickou kontrolu lahviček

D3 Kontrola jakosti Propuštění radiofarmaka ve dvou a více stupních - Před povolením transportu radiofarmaka ve stavu karantény na klinické pracoviště - Před dokumentovanou certifikací kvalifikovanou osobou Stanovení použitelnosti vzhledem k radioaktivnímu poločasu rozpadu Radiofarmaka s radionuklidy s dlouhým poločasem rozpadu mají být zkoušena tak, aby bylo prokázáno, že před propouštěním a certifikací QP splňují potřebná kritéria.  

D3 Kontrola jakosti 2 Vzorky mohou být před zkoušením skladovány po dobu umožňující vyhasnutí radioaktivity SOP pro posouzení výroby a analytických dat před předáním šarže odběrateli Přepracování jen na základě písemného postupu, splnění kriterií přijatelnosti SOP pro šetření OOS zjištěných po předání šarže odběrateli Systém dohledatelnosti radiofarmak při zjištění OOS Systém ověřování jakosti výchozích materiálů – schvalování jejich dodavatelů posouzení výroby a analytických dat

D3 Kontrola jakosti 3 Uložení vzorků každé šarže nerozplněného RF produktu po dobu alespoň 6 měsíců po exspiraci Vzorky výchozích materiálů mají být uloženy nejméně po dobu 2 let po propuštění produktu (neplatí pro rozpouštědla, plyny nebo vodu) Uložení a vzorkování výchozích surovin a produktů vyrobených individuálně pro pacienta – jiné podmínky po dohodě se SÚKL

D3 Distribuce a výklad pojmů Distribuce radiofarmak (RF) za kontrolovaných podmínek bez výsledků všech příslušných zkoušek, je pro ně přijatelná, ZZ však nesmí RF podat dříve než jsou výsledky posouzeny určenou osobou Definice pojmů příprava, výroba, horká komora, kvalifikovaná osoba (dle Směrnice 2001/83/ES a Směrnice 2001/82/ES).

Revize doplňku 7 VYR-32 Výroba rostlinných léčivých přípravků Překlad The Rules Governing Medicinal Products in the EU, Volume 4, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice (EU GMP Guide), Annex 7 Manufacture of Herbal Medicinal Products

D7 Úvodní ustanovení Doplněk se vztahuje na všechny výchozí rostlinné látky: Léčivé rostliny, rostlinné látky i rostlinné přípravky . Zabezpečování stálé jakosti rostlinných látek – informace o jejich zemědělské výrobě. Doporučení systému jištění jakosti pro správnou zemědělskou praxi a správnou praxi při sběru poskytuje dokument HMPC „Pokyn pro správnou zemědělskou praxi a správnou praxi při sběru pro výchozí látky rostlin. původu“.

D7 Úvodní ustanovení Použití SVP (část I a II) ve výrobě rostlinných léčivých přípravků a GACP je uvedeno v úvodní tabulce. Zatřídění rostlinného materiálu v SVP je vázáno na účel použití – odpovědnost výrobce Počáteční kroky výroby – zásady GACP, další kroky – zásady SVP Některé činnosti lze provádět v místě pěstování (např. lisování rostlin, destilace)

D7 Prostory a zařízení Skladování rostlinných látek (RL) ve vyhrazených prostorách – ochrana před vnikáním hmyzu a dalších živočichů Skladový prostor – dobře větratelný Čistota a údržba skladů (prachové částice) Specifické požadavky na skladování – teplota, vlhkost, ochrana před světlem Opatření omezující křížovou kontaminaci a usnadňující čistění při výrobních operacích Výrobní zařízení kompatibilní s extrakčním rozpouštědlem

D7 Dokumentace Povinnost výrobce používat výchozí rostlinné suroviny vyrobené v souladu s SVP a registrační dokumentací Audity u dodavatelů vstupních surovin, dohledatelnost záznamů o výchozích materiálech, zajištění souladu s GACP u dodavatelů Požadavky na dokumentaci s ohledem na specifikace: - binomický vědecký název rostliny - podrobnosti o původu rostliny - popis způsobu sušení u sušených rostlin - vhodné zkoušky totožnosti včetně specifických rozlišovacích zkoušek

D7 Dokumentace – pokračování 1 Obsah vody stanovený v souladu s PhEur Stanovení obsahu látek s léčebným účinkem Metody ke stanovení možné kontaminace pesticidy Zkoušky ke stanovení kontaminace houbami a/nebo mikroorganizmy, včetně aflatoxinů zkoušky na toxické kovy a další pravděpodobné kontaminanty Zkoušky na cizí příměsi, každá další zkouška podle obecného článku PhEur Dokumentace postupů pro potlačení kontaminace houbami a mikroorganizmy

Dokumentace – pokračování 2 Instrukce pro zpracování - Podrobný popis jednotlivých výrobních operací (důležitá zejména doba a teplota sušení) - Postupy ke zjištění případného falšování/záměny nebo přítomnosti cizích příměsí (např. písek, hniloba apod.) - Postupy sítování a odstraňování příměsí, postupy čištění rostlinného materiálu pře uskladněním Instrukce pro výrobu – použité rozpouštědlo, doba a teplota extrakce, fáze zahušťování apod.

D7 Kontrola jakosti Heterogenní povaha léčivých rostlin – vzorkování osobami se speciálními odbornými vlastnostmi Srovnávací vzorek rostlinného materiálu, pokud není popsán v PhEur nebo lékopisu členského státu EU Požadavek na odborné znalosti pracovníků KJ hlavně z hlediska falšování, přítomnosti plísní, nestejnorodosti suroviny Stanovování totožnosti a jakosti rostlinných látek a přípravků – soulad s evropským pokynem pro jakost a specifikace, event. monografiemi PhEur.

Děkuji za pozornost ..