NEINTERVENČNÍ POREGISTRAČNÍ STUDIE BEZPEČNOSTI Radim Tobolka Oddělení farmakovigilance Státní ústav pro kontrolu léčiv PREZENTACE MÁ XY SLAJDŮ NA OTÁZKY MOHU ODPOVÍDAT PRŮBĚŽNĚ © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Obsah prezentace Typy studií Studijní registry Hlášení nežádoucích účinků Studijní a návazná dokumentace Etika neintervenčního výzkumu Seznam právních předpisů a doporučení PREZENTACE MÁ XY SLAJDŮ NA OTÁZKY MOHU ODPOVÍDAT PRŮBĚŽNĚ © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Studie = výzkumný projekt Sponzorem je firma, univerzita, odborná společnost, nadace.. Financování soukromé, z daní, z darů.. SMÍŠENÉ FINANCOVÁNÍ JE MOŽNÉ ZPŮSOB FINANCOVÁNÍ MÁ VLIV NA PODOBU/ZAMĚŘENÍ PROJEKTU POTENCIÁLNĚ I NA VÝSLEDKY PROJEKTU © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Základní rozdělení studií Klinická hodnocení Většinou předregistrační, vždy „intervence“ Vždy nutné povolení SÚKL a etické komise Neintervenční studie Vždy poregistrační, není „intervence“ (nejde o „pokus na lidech“) Ohlašovací povinnost, posouzení etickou komisí je odpovědností zadavatele KRÁTKÁ A ÚDERNÁ PŘÍSNĚJŠÍ NEŽ GCP CO ZNAMENÁ: ZAHRNUJÍCÍ LIDSKÉ SUBJEKTY? ZNAMENÁ TO, ŽE SE VZTAHUJE I NA VÝZKUM DAT O ZDRAVOTNÍM STAVU, NAPŘ. V CHOROBOPISECH? © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Studie podle zaměření - příklady Bezpečnostní Klinická hodnocení fáze I Poregistrační studie bezpečnosti (PASS – Post-authorization safety study) Účinnostní Klinická hodnocení fáze III Poregistrační studie účinnosti (PAES – Post-authorization efficacy study) Jiné (risk/benefit) KRÁTKÁ A ÚDERNÁ PŘÍSNĚJŠÍ NEŽ GCP CO ZNAMENÁ: ZAHRNUJÍCÍ LIDSKÉ SUBJEKTY? ZNAMENÁ TO, ŽE SE VZTAHUJE I NA VÝZKUM DAT O ZDRAVOTNÍM STAVU, NAPŘ. V CHOROBOPISECH? © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Terminologie SÚKL REKAPITULACE TYPŮ STUDIÍ V REGISTRU SÚKL KH – NIS INTERVENCE ANO KH (KLH-20) NE BEZPEČNOST JINÝ CÍL ÚČINNOST (PHV-3) PASS PAES MARKETINGOVÉ ÚČELY MARKETINGOVÁ STUDIE (UST-35) JINÝ TYP STUDIE (UST-35) REKAPITULACE TYPŮ STUDIÍ V REGISTRU SÚKL KH – NIS PASS – NIS NON-PASS PASS – PAES NIS NON-PASS+PAES – OSTATNÍ NIS MARKETINGOVÁ STUDIE JINÝ TYP STUDIE ROZDĚLENÍ MEZI ODDĚLENÍMI PROTIKORUPČNÍ CHARAKTER REGISTRU KH = klinické hodnocení PASS = post-authorization safety study PAES = post-authorization efficacy study © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Studie podle vztahu ke státním orgánům Studie uložené regulátorem Studie z vlastní iniciativy sponzora KRÁTKÁ A ÚDERNÁ PŘÍSNĚJŠÍ NEŽ GCP CO ZNAMENÁ: ZAHRNUJÍCÍ LIDSKÉ SUBJEKTY? ZNAMENÁ TO, ŽE SE VZTAHUJE I NA VÝZKUM DAT O ZDRAVOTNÍM STAVU, NAPŘ. V CHOROBOPISECH? © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Neintervenční studie – hlavní témata Studijní registry Hlášení nežádoucích účinků Etika výzkumu KRÁTKÁ A ÚDERNÁ PŘÍSNĚJŠÍ NEŽ GCP CO ZNAMENÁ: ZAHRNUJÍCÍ LIDSKÉ SUBJEKTY? ZNAMENÁ TO, ŽE SE VZTAHUJE I NA VÝZKUM DAT O ZDRAVOTNÍM STAVU, NAPŘ. V CHOROBOPISECH? © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Závazné stanovisko ČLK č. 1/2008 "Lékaři zapojení do klinických studií a výzkumu sponzorovaného farmaceutickými firmami musí striktně dodržovat Helsinskou deklaraci a Správnou klinickou praxi." JEDNOZNAČNÁ A VELMI PŘÍSNÁ FORMULACE NEJEN KLINICKÉ STUDIE STANOVISKO PLATÍ PRO JAKÝKOLI FIREMNÍ VÝZKUM JAK HELSINSKÁ DEKLARACE, TAK GCP © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Helsinská deklarace (2013) „Každá výzkumná studie zahrnující lidské subjekty musí být zaregistrována ve veřejně přístupné databázi, než do ní vstoupí první účastníci.“ KRÁTKÁ A ÚDERNÁ PŘÍSNĚJŠÍ NEŽ GCP CO ZNAMENÁ: ZAHRNUJÍCÍ LIDSKÉ SUBJEKTY? ZNAMENÁ TO, ŽE SE VZTAHUJE I NA VÝZKUM DAT O ZDRAVOTNÍM STAVU, NAPŘ. V CHOROBOPISECH? © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Registr ENCePP – EU PAS Register European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance European Union Post-Authorization Study Záměry registru studií které se týkají používání léčiv v klinické praxi: Snížení publikačního zkreslení Zvýšení transparence Podpora výměny informací Usnadnění vědecké spolupráce Zabránění duplikace výzkumu Zdroj: EU PAS Register Guide ÚVODNÍ STRÁNKA REGISTRU SE PŘÍMO ODVOLÁVÁ NA HELSINSKOU DEKLARACI (!), TJ. ŠIROKÁ DEFINICE VÝZKUMU „ZAHRNUJÍCÍHO LIDSKÉ SUBJEKTY“ (TJ. VČETNĚ DAT O NICH) PUBLIKAČNÍ ZKRESLENÍ TRANSPARENCE PRO VEŘEJNOST I REGULAČNÍ ORGÁNY DUPLIKACE VÝZKUMU (NÁVRHY PROTOKOLŮ) REGISTR ENCEPP JE ZÁROVEŇ REGISTREM EMA PRO VŠECHNY POREGISTRAČNÍ STUDIE (VIZ DALŠÍ SLIDE) © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

GVP VIII – Post-authorization safety studies (PASS) Good PharmacoVigilance Practice „marketing authorisation holder should make study information (including for studies conducted outside the EU) available in the EU electronic register of post-authorisation studies (EU PAS Register)“ Zdroj: GVP Module VIII GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICE DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI VČETNĚ STUDIÍ MIMO EU! PAS = POST-AUTHORIZATION STUDIES (PAS X PASS) PAS MŮŽE BÝT I KLINICKÉ HODNOCENÍ! (PŘEDNÁŠKA ALE POUZE O NEINTERVENČNÍCH STUDIÍCH) POREGISTRAČNÍ KLINICKÉ HODNOCENÍ – VE DVOU (TŘECH) REGISTRECH © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Registr SÚKL Zákon o léčivech č. 378/2007 Sb., §13, odst. 3 (i): Ústav v oblasti humánních léčiv dále vede registr neintervenčních poregistračních studií léčivých přípravků prováděných v České republice http://www.sukl.cz/modules/nps/search.php REGISTR SÚKL MÁ JINÝ CHARAKTER CHYBÍ MISE A VIZE, POUZE SE KONSTATUJE LINK NA VEŘEJNOU ČÁST REGISTRU NA LEPŠÍCH WEBOVÝCH STRÁNKÁCH SE PRACUJE, ALE JE TO DLOUHÝ PROCES (VEŘEJNÉ ZAKÁZKY) © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Informování SÚKL o neintervenční studii MAH informuje elektronicky pomocí webového formuláře (úvodní, editační, ukončovací) 60 dní před zahájením studie (vyhláška č. 228/2008 Sb.) Pokud nejsou připomínky – údaje o studii zveřejněny; pokud jsou připomínky - kontakt se zodpovědnou osobou Přikládá se protokol a závěrečná zpráva (u non-PASS i způsob a výše úhrady nákladů zkoušejícího) SUKL NESCHVALUJE STUDII SÚKL JEN EVIDUJE STUDII V REGISTRU A SOUHLASÍ S NÁVRHEM PROTOKOLU ZVEŘEJNĚNÍ V REGISTRU ZNAMENÁ SOUHLAS ZAJÍMÁ NÁS PROTOKOL – POSOUZENÍ VĚDECKOSTI ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA – UŽITEČNÁ DATA – NOVÉ NÚ NEBO FREKVENCE (NELZE JE URČIT ZE SPONTÁNNÍCH HLÁŠENÍ) © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Zadávání neintervenčních studií do registru Úvodní formulář Editační formulář Ukončovací formulář http://www.sukl.cz/modules/nps/index.php ZADÁVÁNÍ ÚDAJŮ DO REGISTRU FUNGUJE NA ZÁKLADĚ ČESKÉHO ELEKTRONICKÉHO PODPISU ÚDAJE V REGISTRU SPRAVUJE POVĚŘENÁ OSOBA, NENÍ DŮLEŽITÉ KDO, HLAVNĚ ABY ÚDAJE BYLY SPRÁVNÉ © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Neintervenční výzkum léčivých přípravků v praxi Studie musí mít vědecký záměr, tj. zjišťovat nové údaje o léčivém přípravku pomocí vědecké metody (ať již s hypotézou nebo bez) Zákon o léčivech č. 378/2007 Sb., § 93j (2) „Držitel rozhodnutí o registraci nesmí zdravotnickým pracovníkům poskytovat za účast na studiích podle odstavce 1 [tj. PASS] finanční náhrady přesahující náhrady jejich času a vzniklých výdajů.“ HODNOTÍ SE VĚDECKOST PROJEKTU (DUPLIKACE!) VĚDECKOST PROJEKTU JE KLÍČOVÁ PRO PŘÍPADNÉ PLATBY ZKOUŠEJÍCÍM VĚDECKÁ NIS MŮŽE MÍT ZÁSADNÍ HODNOTU PRO MEDICÍNSKOU PRAXI, REGULAČNÍ HODNOCENÍ ATD. – PODOBNĚ JAKO KLINICKÉ HODNOCENÍ PASS: MOŽNÁ FINANČNÍ NÁHRADA NESMÍ PŘESAHOVAT NÁHRADU ČASU A VÝDAJŮ V ZÁKONĚ JE TATO FORMULACE POUZE PRO PASS NÁHRADA MUSÍ BÝT PŘIMĚŘENÁ © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Zjišťování údajů z jiných než vědeckých důvodů Odměna nesmí přesáhnout 1500 Kč ročně dle UST-38 Marketingová studie = marketing (?) U FIREMNÍHO VÝZKUMU: JDE O VĚDECKÝ PROJEKT NEBO NE NEJDE-LI O VĚDECKÝ (FIREMNÍ) PROJEKT, MAXIMÁLNÍ ROČNÍ ODMĚNU STANOVUJE POKYN SÚKL UST-38 PLATBA NAD 1500 KČ ROČNĚ U PROJEKTU, KTERÝ SE VYDÁVÁ ZA VĚDECKÝ, ALE VE SKUTEČNOSTI NENÍ, MŮŽE BÝT I TRESNÝM ČINEM POSUZUJE ODDĚLENÍ DOZORU NAD REKLAMOU © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Poregistrační studie bezpečnosti Zákon o léčivech č. 378/2007 Sb., § 3a (1): Poregistrační studií bezpečnosti u humánního léčivého přípravku se rozumí jakákoli studie, týkající se registrovaného humánního léčivého přípravku prováděná za účelem zjištění, popsání nebo kvantifikace bezpečnostního rizika, potvrzení bezpečnostního profilu tohoto léčivého přípravku nebo zjištění míry účinnosti opatření prováděných v rámci řízení rizik. TŘETÍ ČÁST PREZENTACE – PASS ŘADA VĚCÍ SE TÝKÁ I PAES A STUDIÍ, KTERÉ KOMBINUJÍ VÝZKUM BEZPEČNOSTI A ÚČINNOSTI TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU – SINGULÁR TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU – ŘADA PROJEKTŮ NEZKOUMÁ PŘÍMO PŘÍPRAVEK – ŠEDÁ ZÓNA PŘÍKLAD: ŠETŘENÍ MEZI LÉKAŘI, ZDA PODLE JEJICH NÁZORU FUNGUJÍ URČITÁ RMM – DESIGN BY MUSEL MÍT DALŠÍ PRVKY, ABY VZNIKL OBJEKTIVNÍ OBRAZ REGISTRY DLE PŘÍPRAVKU X REGISTRY DLE DIAGNÓZY © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Hlášení nežádoucích reakcí na SÚKL Co se hlásí a jak popisuje protokol studie Je-li „organized data collection system“, pak jde o tzv. vyžádaná hlášení (solicited reports), musí být provedeno hodnocení kauzality Je-li „primary data collection“ (zdravotnický personál a spotřebitelé), hlásí se pomocí ICSR, závažné reakce do 15 kalendářních dnů a (po upgradu Eudravigilance) i nezávažné reakce do 90 kalendářních dnů U NÚ, KTERÉ SE NEMUSÍ HLÁSIT DLE PROTOKOLU, NENÍ DOTČENA POVINNOST (ZDRAVOTNÍKŮ I FIREM) HLÁSIT JE SPONTÁNNĚ. NIC ALE NEHLÁSIT 2X SBÍRAJÍ SE AE, ALE HLÁSÍ SE POUZE ADR ZDRAVOTNICKÝ PERSONÁL HLÁSÍ FIRMĚ DLE PROTOKOLU, ZÁVAŽNÉ ADR FIRMA HLÁSÍ DO 15 DNŮ NA SÚKL NEZÁVAŽNÉ NÚ SE ZAČNOU HLÁSIT PO UPGRADU EDURAVIG © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Výchozím dokumentem pro PASS je risk management plan (RMP), obsahuje PASS a RMP Výchozím dokumentem pro PASS je risk management plan (RMP), obsahuje zdůvodnění potřeby PASS (RMP Part III - Pharmacovigilance plan – Additional PhV activities) PASS NEEXISTUJE VE VZDUCHOPRÁZDNU POTŘEBA PASS VYVSTÁVÁ Z ANALÝZY RIZIK, TJ. Z RMP MŮŽETE BÝT VYZVÁNI K PŘEDLOŽENÍ RMP © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

PASS a SmPC, příbalová informace Držitel posoudí vliv PASS na registraci přípravku, a pokud je třeba, podá změnu registrace – do 12 měsíců spolu se závěrečnou zprávou ze studie POSLEDNÍ SLIDE PŘED OTÁZKAMI! © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

PASS a PSUR Výsledky všech PASS (i negativní) musí být uvedeny v PSUR přípravku [Část III-8 “Findings from non-interventional studies“) + příloha k PSUR je seznam neintervenčních studií v období PSUR (viz GVP Module VII)] © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Vztah držitele a subdodavatelů Definování povinností na základě smlouvy (soukromě-právní vztah) - co nejpřesnější definice činností, vztahů, termínů, dokumentů, publikace výsledků a jejich vlastnictví, vlastnictví databáze; včetně povinnosti o notifikaci regulačních orgánů Za vše odpovídá držitel DOJDE-LI K PROBLÉMŮM, NÁSLEDNÉ VYŠETŘOVÁNÍ ČASTO ODHALÍ SLABINY VE SMLOUVĚ DRŽITELE A CRO © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Etika neintervenčního výzkumu Řídí se především mezinárodními doporučeními „Lidé mají právo vědět, že jejich zdravotní dokumentace nebo biologické vzorky mohou být použity při výzkumu“ International ethical guidelines for epidemiological studies (2009) Zprostit povinnosti získávat individuální informovaný souhlas může pouze etická komise International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects (2002) PROBLEMATIKA ETIKY NIS NESPADÁ DO PŮSOBNOSTI SÚKL, DOTAZY ALE DOSTÁVÁME MOŽNÉ PROBLÉMY: VÝSLEDKY VÝZKUMU NELZE PUBLIKOVAT PACIENT VEŘEJNĚ OBVINÍ ZDRAVOTNICKÉ ZAŘÍZENÍ / FIRMU, ŽE NEDODRŽUJÍ MEZINÁRODNÍ ETICKÁ DOPORUČENÍ NĚKTERÉ MULTICENTRICKÉ ETICKÉ KOMISE SE BĚŽNĚ VYJADŘUJÍ K NEINTERVEČNÍMU VÝZKUM (JINÝ CENÍK) © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Vybrané zdroje EU ČR Mezinárodní Direktiva 2001/83/EC Prováděcí nařízení Evropské komise č. 520/2012 GVP Module VIII – Post-authorisation safety studies EMA Guidance for the format and content of the protocol of non-interventional PASS EMA Guidance for the format and content of the final study report of non-interventional PASS EU PAS Register Guide ČR Zákon o léčivech č. 378/2007 Sb. (§31a, §32a, §59a, §93j, §93k) Vyhláška č. 228/2008 Sb. (§17, §17a) Pokyn SÚKL PHV-3 Pokyn SÚKL UST-35 Pokyn SÚKL UST-38 Závazné stanovisko České lékařské komory č. 1/2008 Mezinárodní Helsinská deklarace (2013) – Tempus medicorum č. 1/2014, ročník 23 Úmluva o lidských právech a biomedicíně (2002) International ethical guidelines for epidemiological studies (2009) ICH E2A – Clinical safety data management – Definitions and standards for expedited reporting ICH E2D – Post-approval safety data management - Definitions and standards for expedited reporting ENCePP register © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Děkuji za pozornost Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48, 100 41 Praha 10 tel.: +420 272 185 111 fax: +420 271 732 377 e-mail: posta@sukl.cz © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 25. 1. 2017 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV