Patologie jater, biliárního systému a pankreatu Doc. MUDr. Jan Laco, Ph.D.

Hepatologie pro praxi 1. klinik – Kompletní relevantní anamnéza – laboratorní výsledky – zobrazovací metody, … 2. patolog – mikroskopie 3. závěrečná diagnóza

Dystrofické změny 1. Balónová degenerace – intracelulární edém 2. Degenerace cytoskeletu – Malloryho hyalin (CKs) – alkohol, NASH, PBC,. 3. Akumulace látek – glykogen, železo, měď

Dystrofické změny 4. Steatóza (TAGs) - hypoxie + toxické poškození (alkohol, léky, jedy) - hepatomegalie, měkké, žluté, mastné - velkokapénková (alkohol, DM) - malokapénková (závažnější) Reyeův syndrom – děti, salicyláty, abnormální mitochondrie ? - + encefalopatie, mortalita 40% akutní steatóza těhotných - 3. trimestr, žloutenka, event. letální - ukončení těhotenství

Poškození jater 1. monocelulární nekróza - koagulační nekróza – ischemie - apoptóza – toxiny, imunitně podm., Councilmanova tělíska 2. fokální nekróza – skupiny hepatocytů 3. splývající nekróza 3. zonální nekróza - centrolobulární (městnání, ALD) x periportální (toxické) 4. bridging nekróza - porto-portální, porto-centrální, centro-centrální, vztah k cirhóze 5. interface hepatitis (piecemeal nekróza) - porto-centrální, imunitně podmíněná 6. submasivní nekróza – celý lobulus 7. masivní nekróza – celá játra - toxin, fulminantní hepatitis - akutní – subakutní – chronická “hepatodystrofie“: žlutá- červená-šedá

Ikterus = žlutavé zabarvení kůže,sliznic a sklér  bilirubin v krvi (> 2,0 mg/dL) nekonjugovaný x konjugovaný bilirubin cholestáza –retence ve žluči roztuštěných látek (bilirubin, žlučové soli, žlučové kyseliny, cholesterol, …)

Ikterus 1. Nekonjugovaná hyperbilirubinemie (hemolytický, prehepatal ikterus) – excesivní produkce bilirubinu hemolytické anémie inefektivní erytropoiesa (perniciózní anémie, thalassemie) – snížené vychytávání bilirubinu játry léky Gilbertův syndrom (varianty) – narušená konjugace bilirubinu fyziologická žloutenka novorozenců x toxická (Rh) – kern-icterus Gilbertův syndrom (  aktivita UGTlAl) – prevalence 7%, AR Crigler-Najjarův syndrom (I a II) – AR –NE /  aktivita UGTlAl difúzní poškození jater (hepatitis, cirhóza)

Ikterus 2. konjugovaná hyperbilirubinemie (obstrukční, posthepatální ikterus) - snížená exkrece bilirubin-glukuronidů z jater - Dubin–Johnsonův syndrom – AR, pigmentace (lipofuscin?) - defekt kanalikulárních transportérů - Rotorův syndrom – NE pigmentace - léky (OCT) - hepatocelulární poškození (hepatitis, anabolika, OCT) - obstrukce odtoku žluči - intrahepatální (PBC, PSC, GvHD) - extrahepatální – žlučový kámen, karcinom, biliární atresie 3. smíšená hyperbilirubinemie (hepatocelulární, hepatální ikterus)

Ikterus – laboratorní nález Nekonjugovaná hyperbilirubinemie –  nekonjugovaný bilirubin v krvi x NE v moči –  konjugovaný bilirubin ve žluči – tmavá stolice –  urobilinogen v moči Konjugovaná hyperbilirubinemie –  konjugovaný bilirubin v krvi + v moči - tmavá –NE konjugovaný bilirubin ve žluči – světlá stolice –NE urobilinogen v moči Cholestáza –  žlučové kyseliny,  cholesterol –  alkalická fosfatáza,  γ-glutamyltransferáza

Jaterní selhání Příčiny: 1. Masivní nekróza jater (hepatitis, léky, otrava) 2. Chronická jaterní choroba (cirhóza) 3. Hepatální dysfunkce bez nekrózy - akutní steatóza těhotných, Reyeův syndrom Příznaky: - ikterus - hypoalbuminemie – edém (ascites) - hyperamonemie - foetor hepaticus – nasládlý - hyperestrogenemie – palmární erytém, pavoučkové névy, gynekomastie - koagulopatie (II, VII, IX, X) - jaterní encefalopatie – asterixis, flapping tremor - hepatorenální syndrom – renální selhání u jaterního selhání, vysoká mortalita

Poruchy cirkulace 1. uzávěr jaterní arterie - AS, trombembolie, polyarteritis nodosa -  náhlá smrt / intrahepální větev  infarkt 2. uzávěr portální žíly (pylethrombosis) - pyleflebitis (peritoneální sepse), hyperkoagulace - zvětšení hilových LU, cirhóza, HCC, … - Bantiho syndrom – neonatální omfalitis / katetrizace umbilikální žíly  splenomegalie - intrahepatální větev – Zahnův „infarkt“ (městnání, atrofie)

Poruchy cirkulace 3. porušení průtoku krve játry - pasivní městnání / centrolobulární nekrózy - pravostranné – dilatace sinusoid - levostranné – centrolobulární nekrózy - muškátová játra, „nutmeg“ liver - kardiální fibróza - peliosis hepatis - primární dilatace sinusoid - léky - komplikace - krvácení

Poruchy cirkulace 4. obstrukce jaterních žil - trombóza jaterních žil (Budd-Chiariho syndrom) - polycytemia vera, těhotenství, léky, HCC, idiopatická - vysoká mortalita - venookluzivní choroba - toxické poškození endotelu - fibróza jaterních venul < 1 mm - po transplantaci KD, alkaloidy, léky, … - mortalita … 30%

Hepatitidy = difúzní intersticiální nehnisavý zánět jater + poškození hepatocytů  aminotransferázy (ALT, AST) Makro –necharakteristický, lehce zvětšená –žlutá x zelená –hepatodystrofie x fibróza x cirhóza

Akutní hepatitidy < 6 měsíců HAV HBV HDV HEV autoimunitní hepatitis lékové poškození

Chronické hepatitidy > 6 měsíců 1. HBV, event. HBV+HBD 2. HCV 3. léky 4. autoimunitní hepatitis 5. jiné virové hepatitidy

Virové hepatitidy HepatitisVirusPřenosChronicitaNosičstvíFulminant ARNAfekálně-orálníNE 0.4% BDNAparenterální5-10%1% CRNAparenterální80%1%vzácně DRNAparenterální5% ko 80% super 10%4% ko-i. ERNAfekálně-orálníNE 20% těhotných

Virové hepatitidy Hepatitis A virus – i. p dnů, NE HCCa Hepatitis B virus (Daneova částice) – HBsAg, HBeAg, HBcAg, DNA polymeráza - i. p týdnů, ANO HCCa Hepatitis C virus - i. p týdnů, ANO HCCa Hepatitis D virus - defektní virus, i. p. 4 – 7 týdnů Hepatitis E virus – endemie v Indi, Afrika, i. p. 1 – 2 měsíců Hepatitis G virus - RNA virus ~ HCV Jiné virové hepatitidy - EBV, CMV, HSV

Patogeneze poškození hepatocytů 1. Přímý cytopatický efekt - hepatitidy C a D 2. Imunitně zprostředkovaný hepatitis B virus v hepatocytu  CD8 T-lymfocyty  smrt buňky - těžký průběh  eliminace viru - lehký průběh (subklinický)  chronická hepatitis  nosičství

Klinický průběh 1. nosičství bez příznaků 2. asymptomatická infekce - jen laboratorní známky 3. akutní hepatitis - inkubační doba - preikterická fáze – únava, nausea, bolest hlavy - ikterická fáze – ikterus x anikterický průběh – HBV (50%), HCV - rekonvalescence 4. chronická hepatitis 5. fulminantní hepatitis - submasivní / masivní nekróza

Morfologie 1. akutní hepatitis – panlobulární lokalizace - balónová degenerace, pyknóza +/- cholestáza, steatóza (HCV) - matnicové „ground glass“ hepatocyty (HBV) - nekróza: cytolýza x apoptóza - bridging nekrózy - portální zánět 2. chronická hepatitis – portální lokalizace - periportální zánět – lymfocyty, plazmatické bb. - interface hepatitis, bridging nekrózy - perisinusoidální / periportální fibróza  velkouzlová cirhóza

Autoimunitní hepatitis = chronická hepatitis + imunologické abnormality - typ 1 (85%): anti-nukleární Ab / anti-smooth muscle Ab - typ 2 (5%): liver/kidney microsomal type 1 Ab - typ 3 (10%): soluble liver/pancreas antigen Ab - ženy (70%) - NE laboratorní známky virových hepatitid -  sérový IgG -  titry Ab + další autoimunitní choroby (RA, HT, SS, UC) - kortikosteroidy - komplikace – cirhóza (5% pts.)

Lékové a toxické poškození jater Hepatotoxicita - faloidin, žlutý fosfor, aflatoxin Idiosynkrazie – hypersensitivita na lék či metabolit - halotan, chlorpromazin, cytostatika, paracetamol Histologické změny - akutní a chronická hepatitis – methyl-dopa - zonální nekrózy / masivní nekróza - halotan - cholestáza - chlorpromazin - steatóza / steatohepatitis - TTC - fibróza / cirhóza – etanol, metotrexát - granulomy - sulfonamidy - vaskulární poruchy – veno-okluzivní ch., Budd-Chiari, peliosis hepatis - nádory – HCA, HCC, cholangiokarcinom, angiosarkom

Cirhóza = ireverzibilní uzlovitá přestavba celých jater - smrt hepatocytů + nodulární regenerace + přemosťující vazivová septa velikost: malouzlová ( 3 mm) etiologie: 1. alkoholická choroba jater (60-70%) 2. virové hepatitidy (10%) – HBV, HCV, HDV 3. biliární choroby (5-10%) 4. hereditární hemochromatóza (5%) 5. Wilsonova choroba, deficit alfa1-antitrypsinu 6. léky, dětství – galaktosemie, tyrosinemie 7. kryptogenní cirhóza (10-15%)

Alkoholická choroba jater I. alkoholická steatóza (80%) - hepatomegalie (měkká, žlutá, mastná) - centrolobulární velkokapénková steatóza - kompletně reverzibilní za 2-4 týdny II. alkoholická steatohepatitis (10-35%) - regresivní změny hepatocytů + Malloryho hyalin + neutrofily + sinusoidální / perivenulární fibróza III. alkoholická cirhóza (10%) - hnědá, svraštělá, tuhá - malouzlová cirhóza

Non-alcoholic steatohepatitis NASH obesita, diabetes mellitus, léky vzrůstající incidence vzácně do cirhózy většina tzv. kryptogenních cirhóz ???

I. primární biliární cirhóza - destrukce IH žlučovodů + portální zánět / jizvení  cirhóza - lymfocytární / granulomatózní zánět, duktopenie - ženy středního věku - anti-mitochondriální Ab (90% pts.) – pyruvát dehydrogenáza (M2) + SS, sklerodermie, RA, glomerulonefritis, celiakie II. sekundární biliární cirhóza - dlouhodobá obstrukce EH žlučových cest - Mi: duktulární proliferace + městnání žluči - komplikace: ascendentní cholangitis - abscesy Biliární cirhóza

III. primární sklerózující cholangitis - zánět + obliterativní fibróza IH + EH žlučovodů + ulcerózní kolitida (70% pts.) - střední věk - M : Ž … 2 : 1 - pANCA (80% pts.) - Mi: fibrózující cholangitis – vazivová jizva klinicky: cholestáza (pruritus), ikterus, cholangiografie Makro: žlutozelená cirhóza

Cirhóza - komplikace 1. Portální hypertenze (> 10 mmHg) - portosystémové zkraty - rektum – hemoroidy - kardioesofageální junkce – jícnové varixy - břišní stěna – caput medusae - ascites - splenomegalie - GIT kongesce 2. Hemoragická diathesa 3. Progresivní jaterní selhání 4. Hepatocelulární karcinom

Portální hypertenze 1. prehepatální - trombóza / stenóza v. portae 2. intrahepatální - cirhóza - masivní steatóza - nodulární hyperplázie - granulomatózní choroby (TBC, sarkoidóza) 3.posthepatální - těžké pravostranné srdeční selhání - konstriktivní perikarditis - Budd-Chiariho syndrom

Nádory I. Primární benigní nádory 1. kavernózní hemangiom - mesenchymální, nejčastější - červenomodrý uzel, subkapsulárně !!! percutaneous needle biopsy – krvácení !!!

Nádory 2. hepatocelulární adenom - ženy - OCT - muži - anabolika - dobře ohraničený uzel, několik cm - Mi: trabekuly hepatocytů, NE portální pole - ruptura (těhotenství – estrogeny) - krvácení 3. cholangioadenom, cholangiohamartom (von Meyenburgův komplex) - malé mnohočetné subkapsulární uzlíky - Mi: tubulární struktury + vazivové stroma

Nádory II. Primární maligní nádory: 1. hepatocelulární karcinom - Afrika, Asie (Čína), Japonsko - M : Ž … 3-8 : 1, let - chronické hepatidy (HBV, HCV) + cirhóza + strava - klinicky: alfa-fetoprotein - unifokální x multifokální x difúzní, žlutobílý - invaze cévních prostor (portální / jaterní žíly) - Mi: dobře / nízce diferencovaný - fibrolamelární karcinom – mladí, ~ FNH,  prognóza - metastázy – LU, plíce, kosti, … - špatná prognóza (7 měsíců) kachexie, krvácení z GIT, jaterní selhání

Nádory 2. cholangiokarcinom - z epitelu IH žlučovodů - PSC, Thorotrast, Opisthorchis sinensis - Mi: desmoplastický adenokarcinom 3. hepatoblastom - dětství - epiteliální +/- mesenchymální komponenta 4. angiosarkoma – mesenchymální, vysoce maligní - vinyl chloride, Thorotrast 5. metastázy - karcinomy GIT, prsu, ledviny, melanom, leukeme, lymfomy

Žlučník I. chole(cysto)litiasis - prevalence … 10% - žlučové kameny: cholesterolové x pigmentované x smíšené - 1. cholesterolové (cholesterol monohydrát): - supersaturace žluči cholesterolem + nukleace (mikroprecipitaty Ca solí) + stáza -  věk, ženy, těhotenství, obesita, hyperlipidemie - bledě žlutý, objemný, solitární x mnohočetné (fasetované) - 2. pigmentované (Ca soli bilirubinu): - chronická hemolýza + infekce biliárního systému - černé, malé, mnohočetné - asymptomatické (70-80% pts.) x žlučníková kolika komplikace: - cholecystitis - hydrops - enterobiliární píštěl (duodenum) – biliární ileus x perforace – peritonitis - ikterus (obstrukce biliárního systému) - akutní nekróza pankreatu

Cholecystitis bolest, horečka, nausea 1. akutní kalkulózní cholecystitis - zvětšený, fibrin na seróze, kámen v krčku - hnis v lumen (až empyém), gangrenózní cholecystitis - Mi: zánět ve stěně 2. akutní akalkulózní cholecystitis - pooperačně, trauma, popáleniny, sepse 3. chronická cholecystitis - z akutní cholecystitis x de novo - recidivy - slizniční ulcerace + fibroproduktivní zánět

Extrahepatální žlučovody I. biliární atresie II. choledocholitiasis - ze žlučníku x primárně III. cholangitis - komplikace choledocholithiasy, ascendentní (Gram- tyčky) - hnisavý zánět – abscesy v játrech Jaterní absces bakterie, fungi, parasité (Echinococcus) zdroj: portální žíla x jaterní tepna x biliární systém komplikace: perforace – peritonitis

Cholesterolóza častá “jahodový žlučník“

Nádory I. Karcinom žlučníku - ženy, 7. dekáda, cholelitiasis (+ chronická cholecystitis) - klinický němý – dg. v pokročilém stádiu - Ma: exofytický x infiltrující, krček žlučníku - Mi: adenokarcinom / dlaždicová diferenciace - invaze do jater / žlučovodu + LU + peritoneum, GIT, plíce - 5-year survival: 1% II. karcinom EH žlučovodů (méně častý) - starší muži, PSC, ikterus - Ma: tuhý šedavý uzel ve stěně x infiltrativní - Mi: adenokarcinom - Klatskinův tumor – oblast bifurkace choledochu - ampulla Vateri – „ampullom“

Pankreas I. cysty / cystóza II. cystická fibróza III. regresivní změny (atrofie) IV. pankreatitis V. nádory

Pankreatitis 1. akutní intersticiální nehnisavá pankreatitis - virová infekce - příušnice 2. akutní intersticiální hnisavá pankreatitis - vzácná - ascendentní x hematogenní 3. akutní hemoragická pankreatitis / nekróza

Akutní hemoragická pankreatitis = autodigesce pankreatu aktivovanými enzymy etiologie - obstrukce ductus pancreaticus + alkoholismus - hyperlipoproteinemie, hyperkalcemie, léky, trauma, šok, viry - hereditární pankreatitis – AD, predisposice pro karcinom - proteolýza (trypsin) + tuková nekróza (lipáza) + krvácení (elastáza) Ma: krvácení + šedobílé nekrózy tuková nekróza (Balserova) – křídová, mastné kyseliny + Ca Mi: stínové obrysy komplikace: - pseudocysty, jizvení

Chronická pankreatitis = ztráta acinárního parenchymu + fibróza ? vztah k akutní pankreatitidě ? muži středního věku alkohol IgG4-choroba - fokální (~ tumor) x difúzní Ma: tuhý tkáň, dilatované dukty + sekret, kalcifikace, pseudocysty Mi: acinární atrofie + fibróza + L. ostrůvky ušetřeny komplikace: - obstrukce žlučovodu - ikterus - exocrinní deficit – malabsorpce - DM

Nádory 1. Cystadenomy –ženy –serózní x mucinózní (benigní x borderline x maligní) 2. Intraduktální papilární mucinózní tumor –muži, hlavní vývod –benigní x borderline x maligní 3. Solidní pseudopapilární tumor –mladé ženy –lokálně agresivní, low-grade malignita 4. Pankreatoblastom –maligní nádor dětství

Karcinom pankreatu - častý - rizikové faktory - kouření - hereditární pankreatitis (40x) - muži staršího věku, let - asymptomatický x bolest, ikterus, migrující tromboflebitis - hlava (60-70%) x tělo (5-10%) x ocas (20%) x difúzní (20%) Ma: tuhý šedobílý nepravidelný Mi: duktální adenokarcinom + desmoplasie, +/- hlenotvorba lokální šíření (duodenum, retroperitoneum), nervy + regionální LU hematogenní - játra, plíce, kosti 5-year survival: < 5%

Endokrinní pankreas I. diabetes mellitus - atrofie a fibróza ostrůvků, insulitis, amyloid II. nádory L. ostrůvků – vzácné - neuroendocrine tumors (NETs) - pankreas x peripankreatická tkáň, malé, mnohočetné 1. insulinom - insulin – hypoglykémie - většinou benigní 2. gastrinom - gastrin – peptické vředy – Zollinger-Ellisonův syndrom - většinou maligní