Kam směřuje léčba sluchových vad ? Doc MUDr Mojmír Lejska, CSc AUDIO-Fon centr Brno MUDr Radan Havlík AUDIO-Fon centr Brno

Léčebné postupy Konzervativní – senzorineurální vady sluchu (medikamentosní, fyzikální) Operační – převodní poruchy sluchu Kompenzační postupy Léčebný efekt je závisí na množství intaktních sluchových buněk

Základní léčebný axiom Poškozená, destruovaná a nefunkční sluchová buňka je neléčitelná Sluchovou ztrátu, odpovídající postižené sluchové buňce, nelze žádnou léčebnou metodou vyléčit. Práh sluchu na prahovém tónovém audiogramu u senzorineurální sluchové vady je neměnný. (NIPS,MM)

Léčebně se využívá Nepoškozená část sluchového epitelu vnitřního ucha Léčebně se nevyužívá Nefunkční a destruovaná část sluchového epitelu vnitřního ucha

Stupně poškození sluchové buňky Sluchová adaptace : fyziologický proces; ochranná reakce; doba restituce = vteřiny Sluchová únava: hromadění katabolitů v buňce; doba restituce = hodiny Temporary threshold shift: ochromení funkce organel buňky katabolity; doba restituce = nejistá, měsíce (až 1 rok) Permanent threshold shift: mechanická destrukce buněk; restituce = nemožná

Stupně poškození sluchové buňky Sluchová adaptace : fyziologický proces; ochranná reakce; doba restituce = vteřiny Sluchová únava: hromadění katabolitů v buňce; doba restituce = hodiny Temporary threshold shift: ochromení funkce organel buňky katabolity; doba restituce = nejistá, měsíce (až 1 rok) Permanent threshold shift: mechanická destrukce buněk; restituce = nemožná

Antioxidanty a poruchy sluchu (náhlé ztráty a akustické trauma) R. Havlík Congress Audiology Now!, Denver, April 2007

- poškození stereocilií OHC - ruptura cytoplasmatické membrány OHC - kolaps kapilár ve stria vascularis - poškození synapse IHC - roztržení basilární membrány - toxické poškození volnými radikály Patofyziologické mechanismy

Toxické působení volných radikálů Definice – molekuly s volným elektronem = vysokou oxidativní schopnost Vznik – přetížení mitochondrií vysokou mírou metabolismu – ischemie s následnou reperfuzí (znovuprokrvení) – excitotoxicita = toxické působení neurotransmiteru glutamátu při přetížení synapse Mechanismu působení v buňce – Peroxidace lipidů cytoplasmatické membrány – Oxidace a destrukce organel – Rozpad DNA

Terapie poruch sluchu náhlé ztráty sluchu /akustické trauma Terapie – Hyperoxygenoterapie ??? – Vasodilatancia ??? – Antioxidanty

Antioxidanty Antioxidanty jsou molekuly omezující aktivitu volných radikálů: - převedení do méně reaktivních forem - převedení do nereaktivních forem Obecně zabraňují oxidativním procesům

Terapie akustického traumatu antioxidanty Vyzkoušené a účinné preparáty 1. Ebselen

Terapie akustického traumatu antioxidanty Vyzkoušené a účinné preparáty 2. D-methionin

Terapie akustického traumatu antioxidanty Vyzkoušené a účinné preparáty 3. Resveratrol V červeném víně je 100x vyšší obsah než v bílém !!!

Nutnost časné aplikace - před expozicí - nejpozději do 5 hodin po expozici (experimenty na krysách) Kathleen C.M.Campbell, PhD., Springfield, Illinois: Pharmacologic protection from NIHL (Otoprotective agents) Congress Audiology Now!, Denver, April 2007

Experimentální aplikace antioxidantů Experiment 1 Činčily: expozice NB 4 kHz 105dB SPL po dobu 4 hodin Krysy: expozice NB 4 kHz 113dB SPL po dobu 4 hodin Před aplikací šumu podán polovině z nich antioxidant (D-methionin) Výsledky (hodnoceno BERA 4-32 kHz) A) Bez antioxidantu: TTS 90dB B) S antioxidantem: TTS 20-40dB

Experimentální aplikace antioxidantů Experiment 2 Činčily: kontinuální šum NB 4 kHz 105dB SPL po dobu 6 hodin Testované skupiny pokusných zvířat Aplikace D-methioninu 1, 3, 5 a 7 hodin po expozici Hodnocení výsledků 1. histologické 2. funkční

Hodnocení histologické A) Bez antioxidantu: přežilo průměrně jen 65% OHC v oblasti 2 kHz B) Antioxidant do 5 h po expozici - přežilo průměrně 95% OHC C) Antioxidant za 7 h po expozici - přežilo průměrně 80% OHC Histologické hodnocení po 21 dnech od expozice Hodnocení tíže funkčního postižení (PTS) (BERA 4-32 kHz) A) Bez antioxidantu - 20dB B) Antioxidant do 5 h po expozici - 0dB C) Antioxidant za 7 h po expozici - 5dB Funkční hodnocení po 21 dnech od expozice

Závěr Nový pohled na léčbu některých vad sluchu s poškozením OHC Vychází z nejmodernějších poznatků intracelulárního metabolismu a jeho ovlivnění Cílem je podat takový léčebný preparát, který by dokázal odvrátit již započatý proces destrukce OHC Problém – nezbytná časnost podání

Stupně poškození sluchové buňky Sluchová adaptace : fyziologický proces; ochranná reakce; doba restituce = vteřiny Sluchová únava: hromadění katabolitů v buňce; doba restituce = hodiny Temporary threshold shift: ochromení funkce organel buňky katabolity; doba restituce = nejistá, měsíce (až 1 rok) Permanent threshold shift: mechanická destrukce buněk; restituce = nemožná

Regenerace vláskových buněk M. Lejska World Conference Pediatric Audiology; Ottawa May 2006

Dr Brenda Morgan Ryals, PhD: „Objev regenerace vláskových buněk v roce 1988 je v přímém rozporu se vším, co jsme do té doby věděli o poškození sluchové buňky a senzorineurálních vadách sluchu.“

V roce 1988 byla nalezena zcela nová vlastnost vláskových = sluchových buněk teplokrevných obratlovců (ptáků) Totéž se ví již 50 let o sluchových buňkách studenokrevných obratlovců: u plazů a obojživelníků Ne u savců !!!! Úvod

Co se v současnosti ví o regeneraci vláskových buněk u ptáků 1. Existují buněčné prekursory (podpůrné nebo kmenové bb) 2. Existuje spouštěcí mechanismus (triger) 3. Existuje geneticky podmíněná nezaměnitelná cesta, která vede od prekurzoru k vláskové buňce 4. Existuje schopnost nově vzniklé bb. inervovat ============= 5. Nejsou žádné blokády a „brzdy“ tohoto procesu

Proč savci neumí obnovovat vláskové buňky ? 1. Existují buněčné prekursory (podpůrné nebo kmenové bb) 2. Existuje spouštěcí mechanismus (triger) 3. Existuje geneticky podmíněná nezaměnitelná cesta, která vede od prekurzoru k vláskové buňce 4. Existuje schopnost nově vzniklé bb. inervovat ============= 5. Nejsou žádné blokády a „brzdy“ tohoto procesu V savčí kochlee nejsou prekurzory b. dělení Spouštěče b.dělení se nedostanou do d.cochlearis Savci nemají genetický model (program), aby z prekurzoru vznikla právě buňka vlásková Nová inervace nikdy nebyla u savců prokázána Savci mají geneticky zakódovanou existenci silných supresorů (tumorosní), které trvale potlačují spontánní dělení buněk

To však jen za splnění dvou podmínek: Doetzlhofer et.al. Dev.Bio 272 (2004) Savčí podpůrné a pilířové buňky je možno přimět k novému buněčnému dělení pro vznik vláskových buněk * zrušení tělu vlastní inhibice dělení * nutná přítomnost genetického signálu k buněčné diferenciaci

Warchol 1997 Bhave et al Po zranění kochley je možno pomocí makrofágů vkládat do poškozených buněk prorůstové faktory, které by se mohly stát spouštěčem morfologické buněčné přeměny.

P27 kip 1 (tumorosní supresní protein) je přímo odpovědný za inhibici buněčného dělení vláskových cochleárních buněk Byl vypěstován klon laboratorních myší, které postrádají gen pro P27 kip 1 protein, které v období časně postnatálním mohou replikovat vláskové buňky (Segil et al. 1999)

Geny v embryonálním období obsahují faktory, které umožňují přeměnu kmenové buňky na přesně určený typ buňky dceřiné. Tyto geny jsou však vyřazeny u dospělých obratlovců Math 1: Bergmingham et al 1999 Atoh 1: Bergmingham 1999 Hes 1: Zheng et al. 2000

Závěr Existence regenerace sluchových buněk je prokázaná – ne u savců. Cílem je o znovuoživení již mrtvé destruované sluchové buňky: protože schopnost hojení je obecný biologický proces a regenerace sluchové buňky je v přírodě běžně rozšířená