NEINTERVENČNÍ POREGISTRAČNÍ STUDIE BEZPEČNOSTI – LEGISLATIVA A PRAXE Radim Tobolka Oddělení farmakovigilance Státní ústav pro kontrolu léčiv červen 2016 © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 1

Obsah prezentace K čemu slouží registry studií? Legislativní rámec Klasifikace neintervenčních studií Registr NPS SÚKL RMP - PASS – PSUR - dokumentace Správa studie v registru NPS SÚKL Často kladené otázky

Helsinská deklarace (2013) „Každá výzkumná studie zahrnující lidské subjekty musí být zaregistrována ve veřejně přístupné databázi, než do ní vstoupí první účastníci.“

Závazné stanovisko ČLK č. 1/2008 "Lékaři zapojení do klinických studií a výzkumu sponzorovaného farmaceutickými firmami musí striktně dodržovat Helsinskou deklaraci a Správnou klinickou praxi."

European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP) Záměry registru studií které se týkají používání léčiv v klinické praxi: Snížení publikačního zkreslení Zvýšení transparence Podpora výměny informací Usnadnění vědecké spolupráce Zabránění duplikace výzkumu Zdroj: EU PAS Register Guide

GVP VIII – Post-authorization safety studies (PASS) „marketing authorisation holder should make study information (including for studies conducted outside the EU) available in the EU electronic register of post-authorisation studies (EU PAS Register)“ Zdroj: GVP Module VIII

EMA Scientific guidance on post-authorisation efficacy studies (PAES) „study information (including for studies conducted outside the EU) should be made available in the EU electronic register of post-authorisation studies (EU PAS Register)“

EMA: EU PAS Register Guide ‘EU PAS Register’ [serves] for all pharmacoepidemiological and pharmacovigilance studies regardless of whether they are initiated, managed or financed by a MAH; or are conducted by a research centre that is a partner of the ENCePP network; or any other research centre within the EU

Zákonný podklad registru SÚKL Zákon o léčivech č. 378/2007 Sb., §13, odst. 3 (i): Ústav v oblasti humánních léčiv dále vede registr neintervenčních poregistračních studií léčivých přípravků prováděných v České republice

Zákonný podklad KH v. NIS v. PASS v. PAES (část 1) Zákon o léčivech č. 378/2007 Sb., §51 (1): Tato pravidla se vztahují i na multicentrická klinická hodnocení, nikoli však na neintervenční poregistrační studie. Zákon o léčivech č. 378/2007 Sb., §93j, §93k: Držitel rozhodnutí o registraci, který navrhuje, řídí nebo financuje neintervenční poregistrační studii bezpečnosti…

Zákonný podklad KH v. NIS v. PASS v. PAES (část 2) Zákon o léčivech č. 378/2007 Sb., §59a: Řešitel neintervenční poregistrační studie neuvedené v § 93j a 93k [tj. NIS non-PASS] je povinen neprodleně oznámit Ústavu zahájení a ukončení… Řešitelem může být držitel rozhodnutí o registraci, smluvní výzkumná organizace, lékař, poskytovatel zdravotních služeb, odborná lékařská společnost, lékařská fakulta nebo farmaceutická fakulta.

Zákonný podklad KH v. NIS v. PASS v. PAES (část 3) Zákon o léčivech č. 378/2007 Sb., §31a: V rozhodnutí o registraci může ústav uložit, aby žadatel o registraci ve stanovené lhůtě -provedl poregistrační studii bezpečnosti (PASS) -provedl poregistrační studii účinnosti (PAES)

Rozdělení studií podle intervence/cílů INTERVENCEANO KH (KLH-20) NE BEZPEČNOST ÚČINNOST JINÝ CÍL BEZPEČNOST PASS (PHV-3) ÚČINNOSTPAESJINÝ CÍLMARKETINGOVÉ ÚČELYANO MARKETINGOVÁ STUDIE (UST-35) NE JINÝ TYP STUDIE (UST-35)

Neintervenční výzkum léčivých přípravků v praxi Studie musí mít vědecký záměr, tj. zjišťovat nové údaje o léčivém přípravku pomocí vědecké metody (s hypotézou nebo bez) Zákon o léčivech č. 378/2007 Sb., § 93j (2) „Držitel rozhodnutí o registraci nesmí zdravotnickým pracovníkům poskytovat za účast na studiích podle odstavce 1 [tj. PASS] finanční náhrady přesahující náhrady jejich času a vzniklých výdajů.“

Zjišťování údajů z jiných než vědeckých důvodů Odměna nesmí přesáhnout 1500 Kč ročně dle UST-38 Marketingová studie = marketing

Definice PASS - zákon Poregistrační studie bezpečnosti Zákon o léčivech č. 378/2007 Sb., § 3a (1): Poregistrační studií bezpečnosti u humánního léčivého přípravku se rozumí jakákoli studie, týkající se registrovaného humánního léčivého přípravku prováděná za účelem zjištění, popsání nebo kvantifikace bezpečnostního rizika, potvrzení bezpečnostního profilu tohoto léčivého přípravku nebo zjištění míry účinnosti opatření prováděných v rámci řízení rizik.

Druhy PASS studie prováděna na základě vlastního rozhodnutí držitele studie prováděné na základě povinnosti uložené lékovou autoritou (SÚKL, EMA, apod.) v průběhu registrace (ZoL §31a, Dir.Art.21a) studie prováděné na základě povinnosti uložené regulačním orgánem (SÚKL, EMA, jiné NCA) v případě, že vyvstanou pochybnosti týkající se bezpečnostních rizik registrovaného přípravku (ZoL §32a, Dir.Art.22a)

PASS a RMP Výchozím dokumentem pro PASS je risk management plan (RMP), obsahuje zdůvodnění potřeby PASS RMP Part III - Pharmacovigilance plan – Additional PhV activities

PASS a PSUR Výsledky všech PASS (i negativní výsledky) musí být uvedeny v PSUR přípravku Část III-8 “Findings from non-interventional studies“) + příloha k PSUR je seznam neintervenčních studií v období PSUR (viz GVP Module VII)

Vztah držitele a subdodavatelů Definování povinností na základě smlouvy (soukromě-právní vztah) - co nejpřesnější definice činností, vztahů, termínů, dokumentů, publikace výsledků a jejich vlastnictví, vlastnictví databáze; včetně povinnosti o notifikaci regulačních orgánů Za vše odpovídá držitel

Hlášení nežádoucích reakcí na SÚKL Co se hlásí, jak, povinnosti personálu atd. popisuje protokol studie Je-li „organized data collection system“, pak jde o tzv. vyžádaná hlášení (solicited reports), musí být provedeno hodnocení kauzality Je-li „primary data collection“ (zdravotnický personál a spotřebitelé), hlásí se pomocí ICSR, závažné reakce do 15 kalendářních dnů a (po upgradu Eudravigilance i) nezávažné reakce do 90 kalendářních dnů

PASS: formát protokolu a závěrečné zprávy – určuje EMA Guidance k GVP – doporučeno ponechat všechny kapitoly (uvést N/A u částí, které se ke konkrétní studii nevztahují) a číslování kapitol dle GVP – kopie podepsaná hlavním zkoušejícím a QPPV by měla být archivována k pozdější kontrole – přílohou protokolu ENCePP checklist – závěrečná zpráva musí obsahovat datum registrace studie do EU PAS registru

Informování SÚKL o PASS MAH informuje elektronicky pomocí webového formuláře (úvodní, editační, ukončovací) 60 dní před zahájením studie (vyhláška č. 228/2008 Sb.) Pokud nejsou připomínky – údaje o studii zveřejněny; pokud jsou připomínky - kontakt se zodpovědnou osobou Přikládá se protokol a závěrečná zpráva

Formuláře SÚKL pro zadávání NIS do registru Úvodní Editační Ukončovací

PASS a registrační dokumentace Držitel posoudí vliv PASS na registraci přípravku a pokud je potřeba podá změnu registrace – do 12 měsíců spolu se závěrečnou zprávou ze studie

Otázky 1 Je požadováno schválení neintervenční PASS etickou komisí? Etika neintervenčního biomedicínského výzkumu se řídí především mezinárodními doporučeními (a nikoli specifickými českými zákony) „People have a right to know that their medical records or biological specimens may be used for research.“ International ethical guidelines for epidemiological studies (2009) Zprostit povinnosti získávat individuální informovaný souhlas může pouze etická komise International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects (2002) International ethical guidelines for epidemiological studies (2009)

Otázky 2 Je požadováno nahlášení zařazení prvního pacienta? Při nahlašování studie stačí uvést předpokládané zahájení sběru dat, při ukončení doporučujeme aktualizovat data v souladu s reálným průběhem studie podle závěrečné zprávy.

Otázky 3 Jak postupovat když se změní protokol studie – prodloužení a zkrácení studie, změna dat? Změna informací ve formuláři – pomocí ID a hesla změnit formulář, přiložit novou verzi protokolu. Jiné změny – doporučujeme přiložit novou verzi protokolu a do políčka Poznámka do formuláře popsat změnu (např. navýšení počtu pacientů).

Legislativní základ PASS Direktiva 2001/83/EC GVP Module VIII Zákon o léčivech č. 378/2007 Sb. (§31a, §32a, §93j, §93k) Vyhláška č. 228/2008 Sb. Pokyn SÚKL PHV-3

Provádění PASS - referenční dokumenty Good pharmacovigilance practice (GVP) Module V – Risk management systems Module VI – Management and reporting of adverse reactions to medicinal products Module VIII - Post-authorisation safety studies Module XVI - Risk minimisation measures The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) ICH E2A – Clinical safety data management – Definitions and standards for expedited reporting ICH E2D – Post-approval safety data management - Definitions and standards for expedited reporting

Děkuji za pozornost STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, Praha 10 tel.: fax: © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV