NAŘÍZENÍ PRO KH A DALŠÍ DŮLEŽITÉ INFORMACE Sekce registrací Oddělení klinického hodnocení Oddělení posuzování farmaceutické dokumentace © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 1

SÚKL – ředitel MUDr. Zdeněk Blahuta vedoucí kanceláře ředitele – Mgr. Klára Zachová zrušeny pozice náměstků + VUKOČ vedoucí Sekce registrací – MUDr. Jana Mladá PPR – právní podpora registrací  Mgr. Kateřina Blechová  Mgr. Eliška Járosová  Mgr. Lucie Bulandrová  Mgr. Karel Ulrych plné moci – PRO – Mgr. Michal Paris © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 2 Organizační a personální změny

odd. KH – posíleno  MUDr. Terézie Prosbová  MUDr. Eva Hrušková Reinová  MUDr. Jana Kratoňová  MUDr. Ondřej Palán  Ing. Eva Kolouchová, Ph.D. – preklinika  Mgr. Markéta Čermáková – koordinátor © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 3 Oddělení KH + FD

chemické LP  Ing. Tereza Stefflová  Mgr. Jiřina Humpolíková  Mgr. Helena Seidlová biotechnologicky vyráběné LP  Ing. Lucie Zmatlíková (LPMT)  Ing. Ivana Haunerová (LPMT; CAT)  RNDr. Lenka Břízová, Ph.D.  Ing. Kateřina Pospíšilová (vakcíny)  Ing. Dagmar Pospíšilová © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 4 Oddělení FD

Program semináře: Zahájení Regulation of the European Parlament and of the Council in clinical trials on medicinal products for human use and repealing Directive 2001/20/EC (A.Němcová) přestávka Sdělení výsledků dizertační práce PharmDr.E.Gruberové na téma “Informace pro pacienty/Informované souhlasy“ (E.Gruber) Pokyn k Informacím pro subjekty hodnocení/informovaným souhlasům“ (A.Trunečková) Přestávka Nejčastější chyby a nedostatky při předkládání žádostí o KH a v průběhu schvalování (L.Kraváčková) Opakující se nedostatky v předkládané farmaceutické dokumentaci (T.Stefflová) Nedostatky zasílaných zpráv a informací v průběhu KH (T.Boráň) © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 5

Nařízení pro KH a předpokládaný dopad změn MUDr. Alice Němcová Sekce registrací Oddělení klinického hodnocení © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 6

Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use 4. dubna 2001 do 1. května 2004 implementována do národní legislativy 2007 – 1. veřejná diskuse 2010 – 2. veřejná diskuse Po celou dobu – sledování implementace, harmonizace a podnětů k aktualizaci směrnice © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 7

Proposal for a Regulation of the European Parlament and of the Council in clinical trials on medicinal products for human use and repealing Directive 2001/20/EC Návrh předložen v červenci 2012 Projednáván v Radě EU a EU parlamentu Schválen v Radě EU koncem roku 2013 Schválen EU parlamentem – ± ½ 2014 – schválení EC – vydání ve Věstníku EC Platnost – musí být funkční Portál a databáze KH Bude platný nejen v EU, ale i v EHS © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 8

NAŘÍZENÍ EVROPSKÉHO PARLAMENTU A RADY (EU) č. 536/2014 ze dne 16. dubna 2014 o klinických hodnoceních humánních léčivých přípravků a o zrušení směrnice 2001/20/ES REGULATION (EU) No 536/2014 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC Zveřejněn ve Věstníku EC Vstup v platnost (20.den po zveřejnění) Nabytí účinnosti 6 měsíců po zveřejnění info o funkčnosti Portálu a EU databáze KH, ne dříve než (a déle) © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 9

celé znění: content/CS/TXT/?uri=OJ:L:2014:158:TOC content/CS/TXT/?uri=OJ:L:2014:158:TOC © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 10

Zdůvodnění návrhu nařízení Zjednodušení administrativy pro zadavatele (i akademický výzkum) Zastavit pokles předkládaných žádostí v EU - od roku 2007 – 2010 pokles o 25 % Zrychlení posuzovacího procesu multinational CTAs Zatraktivnění ČS EU pro zadavatele All CTAs © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 11

Portál Vytvoří EMA za spolupráce ČS Jednotný pro všechna KH Spojen s novou databází KH Veškerá komunikace se zadavatelem – prostřednictvím portálu Jedno kontaktní místo v ČS (SÚKL) Předkládání dokumentace prostřednictvím portálu Assessment report (AR), připomínky, inspekční zprávy, informace o zahájení, průběžné zprávy - vkládáno přes portál © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 12

Nová databáze Zřídí EMA, bude vést databázi Napojena na portál Propojení s EudraCT databází (?), EudraVigilance databází - bude funkčí i nadále Přístupná veřejnosti  Souhrn o KH pro RA, EK, EMA, EC  Souhrn o KH pro laiky Zajistit snadné vyhledávání Jednotný zvolený jazyk (angl.?) © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 13

Obecné požadavky Zdůraznění – ochrana SH a zajištění robustních dat z KH Zajištění lidských práv a důstojnosti člověka – dle Listiny základních lidských práv Pro KH – stále platí ICH E6 (zásady GCP) a Helsinská deklarace Dle legislativy či nastavení ČS Nastavená vlastního procesu posouzení CTA v ČS Zapojení etických komisí (ČS odpovědný za dodržování lhůt i EK) Přiměřený počet + nejméně 1 laik či pacient zapojeni do posuzování  Bez střetu zájmů  Nezávislé na zadavateli, instituci, kde bude KH probíhat, zkoušejícím, osobách financujících KH  Nesmí mít osobní či finanční zájem  Zdůrazněna – kvalifikace, zkušenosti  Zranitelné SH – odborníci v oboru © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 14

Obecné požadavky Ochrana osobních údajů Transparentnost – zveřejňování dat z KH Dle národní legislativy  Možnost užití abortiv v KH  Lidských a zvířecích bb. v KH Posuzování KH – pružnější, rychlejší, nejsou stanoveny min. časy, jsou dány max. časy Podpora výzkumu – zjednodušení pro akademický výzkum (např. zjednodušená dokumentace, bez poplatku, zjednodušení značení, pojištění (?)…) © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 15 Návrh nařízení – hlavní obsah

Etické komise – nezávislý orgán v ČS ustavený dle národní legislativy a pověřený vydávat stanoviska ke KH – za účasti nezávislých osob, pacientů či pacientských organizací Zadavatel – může být i více zadavatelů – stanoveny kompetence a odpovědnost Legal Representative – zákonný zástupce sponzora  Dle rozhodnutí ČS – postačující i usazení kontaktní osoby ńa území EU Legally designated representative – zákonně ustanovený zástupce (rodič či zákonný zástupce nezletilé či nesvéprávné osoby) Zahájení KH – první akt učiněný k náboru SH © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 16 Definice

Non-interventional study – se rozumí klinická studie, která není klinickým hodnocením  Intervence nemá definici Normal Clinical Practice = běžnou klinickou praxí – léčebné režimy obvykle používané k léčbě, prevenci nebo diagnostice onemocnění či choroby IMP – investigational medicinal product = hodnocený LP (testovaný, srovnávací, placebo) AMP – auxiliary medicinal product = pomocné LP – pomocný LP používaný pro KH dle protokolu, ale nejde o IMP Významná změna (místo podstatného dodatku) © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 17 Definice

Odkaz některých definic na Směrnici 2001/83/EC (např. léčivý přípravek, radiofarmaka, nežádoucí účinek, závažný nežádoucí účinek, vnitřní obal a vnější obal) Nové rozdělení studií: Clinical Study = klinická studie Clinical Trial = klinické hodnocení Low-intervention clinical Trial = nízkointervenční klinické hodnocení Cluster study – není v definicích, přesto se v textu u informovaných souhlasů uvádí i s upřesněním, o jaké studie jde © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 18 Návrh nařízení – hlavní obsah

Clinical study = klinická studie Jakékoli testování prováděné na lidech za účelem a)zjistit nebo ověřit klinické, farmakologické či farmakodynamické účinky jednoho nebo více LP b)zjistit nežádoucí účinky jednoho či více LP c)studium absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování jednoho nebo více LP s cílem ověřit bezpečnost nebo účinnost těchto léčivých přípravků © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 19 Nové rozdělení studií – nové definice

Clinical trial = klinické hodnocení klinickým hodnocením se rozumí klinická studie, která splňuje některou z následujících podmínek: a)přiřazení SH ke konkrétní léčbě je dáno Protokolem a nespadá do běžné klinické praxe dotčeného ČS; b)rozhodnutí předepsat či podat hodnocené LP je společně s rozhodnutím zařadit SH do KH; nebo c)použité diagnostické nebo monitorovací postupy jsou nad rámec běžné klinické praxe © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 20 Nové rozdělení studií – nové definice

Low-intervention clinical trial nízkointervenční klinické hodnocení musí splňovat všechny následující podmínky: a)LP jsou registrovány (vyjma placeba) v některém ČS EU b)LP jsou používány dle Protokolem  v souladu s rozhodnutímmo registraci nebo  je jejich použití v souladu se standardní léčbou či doloženo publikovanými vědeckými důkazy a to v některém ČS EU c)Dodatečné diagnostické a monitorovací postupy představují minim. riziko či zátěž pro bezpečnost SH v porovnání s běžnou klinickou praxí dotčeného ČS © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 21 Nové rozdělení studií – nové definice

Dokumentace KH – Part I a Part II PART I – posuzují všechny dotčené ČS společně  Protokol, Farmaceutická dokumentace, Investigator´s Brochure PART II – posuzuje každý ČS samostatně; v průběhu posuzování spolu nekomunikují - způsob posouzení na ČS  Informace pro pacienta / Informovaný souhlas  Odměňování, kompenzace – zkoušejícím a SH  Nábor SH  Ochrana osobních údajů  Zkoušející  Místa klinického hodnocení  Odškodnění / pojištění  Souhlas s platnými pravidly pro shromažďování, skladování a budoucí použití biologických vzorků SH © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 22

Procedura povolení KH – Part I Jednotná žádost předložena přes portál  Označeny dotčené ČS Zadavatel určí „Reporting member state“ (RMS) - ČS-zpravodaj  Může vzít jiný ČS; Pokud nebude chtít žádný ČS, zůstane RMS ČS navržený zadavatelem  CTAG (Koordinační a poradní skupina pro KH) – pravidla pro stanovování Reporting MS RMS – jako jediný pro Part I komunikuje se zadavatelem Součástí posouzení ČS – i etické → zapojení EK !!! Timeline pro povolení = 60 dnů © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 23

Procedura povolování KH – PART I - timeline 10 dnů validace Do 26 dne draft HZ 12 dnů připomínky ČS 7 dnů konsolidace 5 dnů © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV dnů = 12 zadavatel + 19 ČS (12 zhodnocení doplněné dokumentace + 7 konsolidace) Celkem 60 dnů - lze prodloužit o 50 dnů pro LPMT Spolupráce EK na posouzení Protokolu a IB (30 dnů?) Spolupráce EK na posouzení odpovědi (12 dnů) Finální HZ dotč. ČS zadavateli draft HZ dotč. ČS NEDODRŽENÍ ČASU: ZADAVATELEM → ŽÁDOST SE POVAŽUJE ZA STAŽENOU ČS → ŽÁDOST S POVAŽUJE ZA ÚPLNOU NEBO SCHVÁLENOU „TACIT APPROVAL“ Do 3.dne ČS zpravodaj Do 7 dnů informace ČSs REPORTING DATE

Procedura povolování KH – timeline PART II 10 dnů validace 45 dnů posouzení PART II 5 dnů © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV dnů prodloužení na doplnění 1x = 12 zadavatel odpověď + 19 ČS posouzení odpovědi Celkem 60 dnů - lze prodloužit o 50 dnů pro LPMT Společná validace (?) Jednotné stanovisko NEDODRŽENÍ ČASU - kdykoli: ZADAVATELEM → ŽÁDOST SE POVAŽUJE ZA STAŽENOU ČS → ŽÁDOST S POVAŽUJE ZA ÚPLNOU NEBO SCHVÁLENOU „TACIT APPROVAL“ Finální HZ 10 dnů na doplnění = 5 dnů zadavatel + 5 dnů ČS REPORTING DATE

Konečné vyjádření k žádosti o KH Povolení Povolení s podmínkou (pouze to, co nemohou v době povolení mít) Nesouhlas  SH by obdržel horší léčbu než v běžné praxi  Rozpor s národní legislativou  Nesouhlas ČS s HZ RMS, co se týká bezpečnosti SH a spolehlivosti a robustnosti dat Nesouhlas – ČS sdělí zadavateli / EC / ostatním dotčeným ČS Nesouhlas RMS → platí pro všechny dotčené ČS Nesouhlas ČS– nesouhlas s rozhodnutím RMS nebo nesouhlas EK daného ČS → platí pro ČS ČS by měl nastavit možnost odvolání – v případě vydání nesouhlasu s KH !!! 5 dnů – finální stanovisko ČS (jednotné za ČS) © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 26 Návrh nařízení – hlavní obsah

Posouzení KH – PART I a PART II Nepředloží-li zadavatel současně – může Part II předložit – nejpozději do 2 let po schválení Part I (+ přiložit prohlášení, že Part I beze změn) Nezahájí-li zadavatel KH do 2 let od vydání povolení – povolení propadá; CTA by byla znovu posuzována – prošla by znovu celou procedurou Stažení žádosti zadavatelem – pouze do „reporting date“ Resubmition – opětovné podání po předchozím zamítnutí či stažení žádosti (žádost se považuje za novou) Přiřazení dalších ČS – (2.vlna posouzení)  Vede stejný RMS  52 dnů - stejná procedura © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 27

Významné změny (dříve SA) Včetně změny centra a hl. zkoušejícího Part I  Společně dotčenými ČS ; vede ČS-zpravodaj  Assessment Report Part II  Posuzuje ČS samostatně Současně Part I a Part II  Kombinace výše uvedeného © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 28

Významná změna (VZ)- timeline PART I 6 dnů Validace VZ 19 dnů draft HZ stanovisko 12 dnů koordinace posouzení dnů prodloužení na doplnění 1x = 12 zadavatel odpověď + 19 ČS posouzení odpovědi Celkem 44 dnů NEDODRŽENÍ ČASU - kdykoli: ZADAVATELEM → ŽÁDOST SE POVAŽUJE ZA STAŽENOU ČS → ŽÁDOST S POVAŽUJE ZA ÚPLNOU NEBO SCHVÁLENOU „TACID APPROVAL“ 38.Den Finální HZ 10 dnů na doplnění 1x = 5 zadavatel doplní + 5 ČS posouzení doplnění Do 5.dne ČS připom. ČS-zpravodaji 38 dnů posouzení lze prodloužit o 50 dnů pro LPMT REPORTING DATE © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Významná změna (VZ)- timeline PART II 6 dnů Validace VZ 38 dnů posouzení VZ PART II stanovisko dnů prodloužení na doplnění 1x = 12 zadavatel odpověď + 19 ČS posouzení odpovědi Celkem 44 dnů NEDODRŽENÍ ČASU - kdykoli: ZADAVATELEM → ŽÁDOST SE POVAŽUJE ZA STAŽENOU ČS → ŽÁDOST S POVAŽUJE ZA ÚPLNOU NEBO SCHVÁLENOU „TACIT APPROVAL“ Finální HZ 10 dnů na doplnění 1x = 5 zadavatel doplní + 5 ČS posouzení doplnění REPORTING DATE © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Informovaný souhlas a ochrana SH Obecné požadavky platné pro všechny IP / IS  Nejen písemný, nelze-li i video či audio záznam + podpis nezávislého svědka  Pro nezletilé – dle národní legislativy Zvl. požadavky pro „zranitelné subjekty“ – samostatně  Nezletilí  Osoby zbavené právní způsobilosti  Těhotné a kojící  Naléhané situace (Emergency situation) Přípustné rozdíly dle národní legislativy  Vojáci  Vězni  Osoby v ústavní péči Cluster study – požadavky zjednodušeného IS © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 31

Průběh klinického hodnocení Průběh KH – co hlásí zadavatel  Zahájení KH (1.akt náboru SH)  Zařazení 1 SH v ČS  Ukončení náboru SH v daném ČS  Ukončení, předčasné ukončení  Dočasné přerušení  Pozastavení Bezpečnostní hlášení  EudraVigilance  EMA vytvoří webový formulář pro hlášení SUSAR do databáze NÚ  Časové rozvržení hlášení Adverse Event  Annual Reporting – posuzování všemi ČS – spolupráce © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 32

Další kapitoly Odškodnění  ČS určí systém odškodnění – pojištění, náhrady škody  Zadavatel a zkoušející musí dodržet  ČS nesmí požadovat další odškodnění/pojištění, pokud je léčba v KH s malým rizikem a je kompenzována jinak Poplatky – stanoveny ČS, 1 za ČS  Doporuč. redukovat pro nekomerční subjekty Požadavky na uchovávání dat / dokumentace (25 let od skončení KH) Požadavky na IMP a AMP, labeling Sledování, skladování, vracení a likvidace LP v KH © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 33

Další kapitoly Urgent Safety Measure / naléhavá bezpečnostní opatření Inspekce  velký důraz, dostatečné početní zajištění inspektorů  EC – požadavky na kvalifikaci a tréning CTAG – Clinical Trials Coordination and Advisory Group  Při Evropské komisi → předseda z EC  Sekretariát bude zajišťovat EC  Členy – zástupci jednotlivých ČS © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 34 Návrh nařízení – hlavní obsah

Nařízení pro KH Toto nařízení vstupuje v platnost 20. dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie. Toto nařízení se použije nejdříve 6 měsíců po zveřejnění oznámení podle čl. 82 odst. 3, ale v žádném případě ne dříve než 2 roky po zveřejnění tohoto nařízení. Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech. Přechodné období – KH předložená dle směrnice 2001/20/ES se nadále řídí tímto předpisem – 3 roky od vstupu v platnost nařízení V nařízení v čl. 98 bude uvedena i doba, kdy lze ještě předkládat žádosti dle směrnice a řídit se jejími požadavky © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 35 Nařízení KH

Nejzásadnější změny v regulaci KH Jednotný portál – nová databáze KH Nastavení procesu posouzení v ČS – systém etických komisí Striktně dané časy – kalendářní dny – hrozba tichého souhlasu Nové dělení - klinické studie, KH a nízkointervenční KH RMS – hodnotící zprávy (AR) Posouzení dokumentace – změna systému Part I – společné všemi ČS Part II – národní, samostatně bez spolupráce Významné změny – hodnotící zprávy Změny v zajištění pojištění / odškodnění Poplatky Hodnotící zprávy pro Roční bezpečnostní zprávy

Dopad nařízení KH v ČR Legislativa  Národní systém pojištění/odškodnění  Systém etických komisí  Proces posuzování KH  Poplatky  Správní řád Etické komise posuzující KH Technické zajištění činnosti  Návaznost na portál EU  Zajištění posuzování etické komise – zapojení / komunikace Personální Finanční Akademický výzkum

Počty předložených žádostí o KH Významné dodatky > 2000 / rok Počet předložených KH za rok 2014 ke dni

Děkuji za pozornost Dotazy - diskuse © 2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 39