Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Metabolické a transportní systémy ve farmakokinetice léků Jan Bultas Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha 2011.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Metabolické a transportní systémy ve farmakokinetice léků Jan Bultas Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha 2011."— Transkript prezentace:

1 Metabolické a transportní systémy ve farmakokinetice léků Jan Bultas Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha 2011

2 Rp

3 „…ne sit medica gravior ipso morbo“ „…aby léčba nebyla nebezpečnější nežli nemoc“ J.E.Purkyně, 1858

4 Co rozhoduje o léčebné odpovědi? farmakokinetické vlastnosti - resorpce - biotransformace (inaktivace, aktivace) - eliminace farmakodynamické vlastnosti - afinita k receptoru, iont. kanálu, transport. proteinu,… - inhibice enzymu - poměr aktivace/inhibice - aktivita regul. mechanizmů a ost. systémů

5 Nelišíme se jen vzhledem, ale též …

6 …farmakogenetickou výbavou

7 Co rozhoduje o léčebné odpovědi? farmakokinetické vlastnosti - resorpce - biotransformace (inaktivace, aktivace) - eliminace farmakodynamické vlastnosti - afinita k receptoru, iont. kanálu, transport. proteinu,… - inhibice enzymu - poměr aktivace/inhibice - aktivita regul. mechanizmů a ost. systémů farmakogenetika

8 Personalisovaná léčba vs léčba podle doporučených postupů léčba dle doporučených postupů - respektování dávek s doloženými daty o efektu na základě výsledků mega-studií personalisovaná léčba - respektování interindividuálních odlišností daných farmakogenetickými rozdíly

9 Personalisovaná léčba vs léčba podle doporučených postupů

10 Resorpce, transformace a eliminace hepatocyt, enterocyt, renální epitel, endotel,… transportní systémy resorpce OATP, … transportní systémy eliminace P-gp, BCRP,… reakce I. fáze oxidace isoenzymy CYP reakce II. fáze konjugace transferázami

11 RESORPCE, TRANSFORMACE a ELIMINACE rodina oxidáz zvyšujících hydrofilii, inhib. resorpci i exkreci endo- i exogenních látek Konjugace (transferázy) systém enzymů (glukoronidázy, sulfatázy,..) zvyšující rozpustnost vnesením hydrofilní sk. Eliminace (efluxní kanály) systém membránových proteinů transportujících endo- a exogenní látky Oxidace (systém CYP450,…) Resorpce (influxní a efluxní kanály) systém membránových proteinů transportujících endo- a exogenní látky

12 Transportní systémy ABC systém - ATP-Binding Cassette superfamily (ABC1B,…)

13 Transportní proteiny > 50 transportních proteinů umožňují transmembránový přenos vitaminů, glycidů, AMK, lipidů,… xenobiotik (léky, karcinogeny, nutrienty) akt. transport – spotřeba ATP eflufní a influxní proteiny ATP

14 Působení influxního a efluxního transportního proteinu efluxní influxní

15 Transportní systémy eliminace z buňky rodina MDR (multi-drug resistant transporters) P-gp – glykoprotein P BCRP - Breast Cancer Resistance Protein

16 Struktura transmembránového transportního proteinu otevřený (aktivovaný) uzavřený

17 Úloha eliminačních proteinů zabránění nadměrné expozice organizmu cizorodými látkami (xenobiotiky) eliminace xenobiotik z potravy na úrovni enterocytu zajištění bariér (hematoencefalické, placentární, testikulární,…) eliminace metabolitů a xenobiotik do žluče a moče těsně spřaženy s metabolickými systémy

18 játra mozek střevo ledvina Úloha eliminačních proteinů

19 Glykoprotein P - P-gp nejvýznamnější eliminační protein zajišťuje eliminaci zejm. hydrofilních xenobiotik asi polovina léků substrátem P-gp pracuje v tandemu s „detoxikačními“ enzymy systému CYP – CYP3A4 působí v enterocytu, hepatocytu, prox. tubulu, endotelu řada léků inhibuje či aktivuje P-gp významné polymorfizmy s ↓ či ↑ aktivitou

20 P-gp

21 Indukce a regulace P-gp CYP3A induktor např. lék A lék B gen P-gp PXRRXR transportér P-gp heterodimer regulačních nukleárních receptorů PXR a RXR (pregnanových a retinoidních)

22 Glykoprotein - P - polymorfní - u ¼ populace inaktivní - u ¼ hyperaktivní - obdobné induktory i inhibitory jako CYP3A4 substráty lipofilní statiny digoxin klopidogrel steroidy BKK … inhibitory amiodaron dronedaron propafenon verapamil diltiazem telmisartan antidepresiva flavonoidy … induktory třezalka dexametazon antikonvulsiva rifampicin …

23 nízká aktivita jedna či žádná funkční alela obě funkční alely multiplikace alel toxický účinek nutná redukce dávky optimální účinek optimální dávka selhání účinku nutno zvýšit dávku standardní aktivita hyper- aktivita konc. čas terapeut. okno

24 Resorpce, transformace a eliminace hepatocyt, enterocyt, renální epitel, endotel,… transportní systémy resorpce OATP, … transportní systémy eliminace P-gp, BCRP,… lékové interakce genetické faktory reakce I. fáze oxidace isoenzymy CYP reakce II. fáze konjugace transferázami

25 portální oběh Eliminace substrátů P-gp ve střevě 5-40% P-gp 100% 20-40% enterocyt střevo

26 portální oběh Eliminace substrátů ve střevě při snížené funkci P-gp 5-40% 100% 40-80% enterocyt střevo P-gp

27 portální oběh Eliminace substrátů P-gp v játrech 5-40% 20-40% hepatocyt žluč P-gp syst. oběh 5-40% 10-20%

28 portální oběh hepatocyt žluč syst. oběh 50-90%40-80% P-gp Eliminace substrátů P-gp v játrech při snížené funkci P-gp

29 BCRP - Breast Cancer Resistance Protein další eliminační protein zajišťuje eliminaci zejm. hydrofilních xenobiotik menší část léků substrátem BCRP působí v hepatocytu řada léků inhibuje či aktivuje P-gp významné polymorfizmy s ↓ či ↑ aktivitou

30 BCRP

31 Transportní systémy vstupu do buňky rodina OATP (organic anion-transporting polypeptide) OATP1B1, OATP1B2,…

32 OATP nejvýznamnější proteiny vstupu do buňky umožní vstup léku do hepatocytu, epitelie ren. tubulů, epitelií placenty, endotelu v CNS zajišťuje hepatální či renální eliminaci zejm. hydrofilních xenobiotik zajišťuje účinek léků působících v hepatocytu řada léků inhibuje či aktivuje OATP významné polymorfizmy s ↓ aktivitou (kumulace léku, ev. snížení efektu)

33 portální oběh Transport a eliminace hydrofilních i lipofilních molekul v játrech – úloha OATP1B1 hepatocyt žluč syst. oběh OATP cílový enzym nízká aktivita OATP - ↓ koncentrace léku na cílovém enzymu při ↑ plazmatické koncentraci

34 OATP

35 substráty hydrofilní i lipofilní statiny warfarin steroidy sartany digoxin … inhibitory cyklosporin gemfibrozil fenofibrat dipyridamol sartany (zejm. telmi-) nesteroidní antirevmatika makrolidy induktory …? OATP 1B1 (organic aniont transporting polypeptid 1B1) - umožní vstup léku do hepatocytu, epitelie ren. tubulů - polymorfizmy – loss of function – 15% pop.

36 Biotransformace

37 Biotransformace enzymy I. řádu – oxidázy enzymy II. řádu – transferázy více než isoenzymů

38 Substrát vs. metabolický a transportní systém metabolické systémy zvyšují hydrofilii a umožňují vylučování xenobiotik transportní systémy zajišťující přesun většina léků bývá metabolizována či transportována různými systémy substrát – neovlivňuje systém induktor – stimuluje aktivitu systému inhibitor – blokuje aktivitu systému

39 Alternativní fáze metabolizmu léků A fáze I syst. CYP fáze II konjugace fáze III eliminace B C D B C D A D B C D

40 Biotransformace enzymy I. řádu - oxidázy více než 500 isoenzymů

41 Metabolizmus I. a II. fáze I. fáze systém isoenzymů obsahujících cytochrom P450 (CYP), zejména oxidáz ke zvýšení hydrofility lipofilních látek a velkých molekul příprava k II. fázi metabol. – k působení transferáz II. fáze transferázy – konjugují substrát s glukor. kys, sulf.,… umožní definitivní inaktivaci a eliminaci

42 Fe 3+ je částí hemového jádra Metabolizmus I. fáze – isoenzymy CYP

43 isoenzymy CYP jsou isoenzymy monooxygenázy, alkohol dehydrogenáza, aldehyd oxidáza, monoamino dehydrogenáza 17 rodin CYP s asi 50 isoform enzymů klasifikace:CYP 3 A 4 family >40% homologie sekvuence sub-family >55% homologie sekvence isoenzymy *15 A-B alely Metabolizmus I. fáze - CYP

44 44 Rodiny CYP CYP450

45 Typy reakcí - hydroxylace

46 Typy reakcí - oxidace

47 Typy reakcí - demetylace

48 CYTOCHROMOVÝ SYSTÉM P450 CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2 OSTATNÍ CYP3A4: některé statiny, BKK, makrolid. ATB, antiarytm., steroidy, cytostatika CYP2D6: lipofil.  -blok., některá antiarytmika, antidepresiva, antipsychot. CYP2C9: warfarin, antirevmatika, fluvastatin, některá PAD, sartany,...

49 CYTOCHROMOVÝ SYSTÉM P450 rozdíl mezi potřebou a nabídkou CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2OSTATNÍ CYP3A4 CYP2C19 CYP2D6 CYP2C9 OSTATNÍ CYP1A2 potřeba kapacita biotransformace (%) množství v játrech (%)

50 CYP3A4

51 substráty lipofilní statiny BKK steroidy makrolidy psychofarmaka antihistaminika antibiotika inhib. PDE-5 … inhibitory verapamil diltiazem amiodaron dronedaron makrolidy antimykotika psychofarm. flavonoidy makrolidy … induktory fenytoin, antikonvulsiva rifampicin dexametazon třezalka …. CYP 3A4 - metabolizuje  50% léků - nemá funkčně významné polymorfizmy

52 transportéry resorpce OATP1B1, OATP1B3 atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, lovastatin (v krvi) statin nebo metabolit (v krvi či žluči) fáze I metabolimu CYP3A4 (atorva-, simva-, lovast.) 2C9 (fluvastatin) fáze II metabolizmu transferázy hepatocyt transportéry eliminace P-gp, OATP, BSEP,… lékové interakce genetické faktory

53 třezalka tečkovaná grapefruit (i jiné citrusy) -indukce řady isoenzymů CYP - inhibice zejména CYP3A4, P-gp a P-gp

54 Indukce a regulace P-gp CYP3A lék A lék B gen CYP3A PXRRXR enzym CYP3A OH- lék A lék B gen P-gp PXRRXR transportér P-gp heterodimer PXR a RXR regulační nukleární receptory

55 Indukce jaterních enzymů CYP3A4 po stimulaci fenobarbitalem Normální exprese jaterních enzymů v endoplasmat. retikulu indukce

56 Statiny acetyl CoA HMG-CoA mevalonová kyselina mevalonát pyrofosfát isopentenyl pyrofosfát geranyl pyrofosfát farnesyl pyrofosfát skvalén farnesyl, geranyl dolicholy farnesyl, geranyl dolicholy ubiquinon (CoQ10) ubiquinon (CoQ10) HMG-CoA reduktáza STATINY cholesterol

57 Lipofilní statiny lékové interakce na úrovni resorpce, transformace a eliminace simvastatin lovastatin atorvastatin fluvastatin substrát CYP2C9 substráty P-gp a CYP3A4

58 portální oběh Eliminace a biodegradace lipofilních statinů ve střevě 5-40% P-gp CYP 100% 5-40% enterocyt střevo

59 inhibice/aktivace P-gp polymorfizmus P-gp portální oběh Eliminace a biodegradace ve střevě 5-40% P-gp CYP 100% 5-40% enterocyt střevo inhibice/aktivace CYP3A4

60 portální oběh Eliminace a biodegradace lipofilních statinů v játrech 5-40% CYP 5-40% hepatocyt žluč P-gp syst. oběh 5-40% 3-20%

61 portální oběh Eliminace a biodegradace v játrech 5-40% CYP 5-40% hepatocyt žluč P-gp syst. oběh 5-40% 2-20% inhibice/aktivace P-gp polymorfizmus P-gp inhibice/aktivace CYP3A4

62 inhibice P-gp portální oběh Eliminace a biodegradace lipofilních statinů ve střevě – při inhibici P-gp a CYP3A4 5-40% P-gp CYP 100% 50-90% enterocyt střevo inhibice CYP3A4

63 portální oběh hepatocyt žluč syst. oběh 50-90%40-95% inhibice P-gp P-gp CYP inhibice CYP3A4 Eliminace a biodegradace lipofilních statinů v játrech – při inhibici P-gp a CYP3A4

64 Zvýšení dostupnosti statinů při afunkci P-gp a inhibici CYP3A4 % 11x 9x 2x Vaquero MP et al, Nutr Hosp 2010, 25 (2) 193

65 indukce CYP3A4 rifampicinem 1x denně 5 dnů ve srovnání s placebem Kyrklund et al., Clin. Pharmacol. Ther. 68: , Snížení expozice simvastatinu při indukci P-gp a CYP3A4

66 Poměr AUC statinu v kombinaci s inhibitorem CYP 3A4/ AUC samotného statinu podle: Muck W, Clin Pharmacokinet 2000 Aug; 39 (2): Zvýšení expozice statinů inhibicí P-gp a CYP3A4

67 Hydrofilní statiny – možnosti lékové interakce rosuvastatin pravastatin pitavastatin substráty OATP 1B1 rosuvastatin - eliminace bez transformace pravastatin – eliminace po konjugaci pitavastatin - eliminace bez transformace

68 portální oběh Transport a eliminace hydrofilních i lipofilních statinů v játrech – úloha OATP1B1 hepatocyt žluč syst. oběh OATP HMG CoA- reduktáza

69 Význam variant genotypu OATP1B1 při léčbě simvastatinem (SEARCH st.) zvýšení rizika myalgií/myopatií u různých genotypů 0,6% 3% 18% roky velmi nízká aktivita snížená aktivita norm. aktivita

70 CYP2C9

71 Význam více metabolických/eliminačních cest lék A CYP A P-gp CYP B lék A CYP A P-gp CYP B ↑ riziko NÚ při interakci ↓ riziko NÚ při interakci lék A CYP A P-gp CYP B lék A CYP A P-gp CYP B ↑↑↑ riziko NÚ při interakci

72 CYP 2C9 - metab. asi 15% léků silně polymorfní, u 5-8% inaktivní substráty warfarin sartany antirevmatika PAD: tolbutamid glipizid, glimepirid, nateglinid fluvastatin bioaktivace tamoxifenu inhibitory amiodaron klopidogrel antirevmatika fluvastatin induktory třezalka rifampicin

73 Warfarin interakce farmakodynamická - ihibice polymorf. reduktázy vit. K interakce farmakokinetické biotransformace polymorfními isoenzymy CYP (2C9, 1A1, 1A2)

74 trombóza a krvácení trombóza krvácení

75 INR pod vysoké riziko trombot. příhody riziko INR Antitrombotický efekt a riziko krvácení při léčbě warfarinem INR nad vysoké riziko krvácení riziko trombózy riziko krvácení

76 warfarin oxidovaný vitamin K redukovaný vitamin K funkční (karboxylovaná) forma koagulačních faktorů II, VII, IX, X a proteinu C a S regenerace vitaminu K reduktázou (VCOR) aktivace koagul. faktorů vitamin K-dependentní karboxylázou afunkční (nekarboxylovaná) forma koagulačních faktorů II, VII, IX, X a proteinu C a S

77 oxidovaný vitamin K redukovaný vitamin K funkční (karboxylovaná) forma koagulačních faktorů II, VII, IX, X a proteinu C a S regenerace vitaminu K reduktázou (VCOR) aktivace koagul. faktorů vitamin K-dependentní karboxylázou afunkční (nekarboxylovaná) forma koagulačních faktorů II, VII, IX, X a proteinu C a S degradace S warfarinu (CYP2C9) P P warfarin

78 oxidovaný vitamin K redukovaný vitamin K funkční (karboxylovaná) forma koagulačních faktorů II, VII, IX, X a proteinu C a S regenerace vitaminu K reduktázou (VCOR) aktivace koagul. faktorů vitamin K-dependentní karboxylázou afunkční (nekarboxylovaná) forma koagulačních faktorů II, VII, IX, X a proteinu C a S transportní systémy warfarinu v hepatocytu degradace S warfarinu (CYP2C9), degradace R warfarinu (CYP1A1, 1A2 a 3A4) P P P P degradace vitaminu K (CYP4F2) P warfarin

79 Dopad polymorfizmu VKORC1 a CYP2C9 na dávkování warfarinu 8,0 12,0 mg PM+AA SM+AA RM+AA PM+GG SM+GG RM+GG podle Sconce EA, ,0 pomalí metab. + warfarin senzit. rychlí metab. + warfarin rezist. < 1 mg > 10mg

80 CYP2D6

81 Polymorfizmus enzymů - mutace jedné baze - snížení enzymové aktivity pomalý metabolizátor - všechny alely defektní střední metabolizátor - jedna intaktní alela rychlý metabolizátor - všechny intaktní alely (wild type) ultrarychlý metabolizátor - multiplikace genu či vyšší aktivita enzymu frekvence fenotypů např. CYP2D6 v ČR

82 substráty lipofil. BB antiarytmika psychofarm. - antidepresiva,… opiáty (degradace i bioaktivace) inhibitory psychofarm. - antidepresiva,… amiodaron propafenon inhib. H 2 rec. - cime- a ranitidin koxiby induktory rifampicin rifampin dexametason třezalka CYP 2D6 - metabolizuje  10% všech léků - řada funkčně významných polymorfizmů (pomalí 7%, střední 40%, rychlí 50% a ultrarychlí 3% metabolizátoři)

83 Lipofilní  -blokátory

84 Význam polymorfizmu CYP2D6 u lipofilních  -blokátorů lipofilní  -blokátory (metoprolol, karvedilol, nebivolol) metabolizovány CYP2D6 - riziko interindividuální variability efektu - riziko lékových interakcí

85 Vliv polymorfizmu CYP2C9 na expozici (AUC) metoprololu > 10 násobné interindividuální rozdíly v expozici lipofilními betablokátory. Seeringer A, Eur J Clin Pharmacol pomalírychlí velmi rychlí

86 Vliv polymorfizmu CYP2C9 na expozici (AUC) metoprololu u PM zůstává metoprolol v terapeutickém rozmezí hod., u UM pouze 2-3 hod. Seeringer A, Eur J Clin Pharmacol terapeut. okno

87 Význam polymorfizmu v léčbě antiarytmiky většina antiarytmik metabolizována polymorf. CYP2D6

88 Variabilita vhodného dávkování propafenonu v závislosti na aktivitě CYP2D6 pomalý metab. střední metab. rychlý metab. velmi rychlý metab. dávkovací rozmezí dle populačních studií relativní frekvence v populaci 100 mg 500 mg 1500 mg vhodná dávka pro jednotlivé typy metabolizátorů aktivita izoenzymu CYP2D6 Zanger UM, Pharmacogenetics 2001

89 CYP2C19

90 CYP 2C19 - silně polymorfní u 30% populace málo aktivní, u 15% hyperaktivní metab. < 5% léků, řadu léků aktivuje substráty psychofarm. bioaktivace klopidogrelu tamoxifenu inhibitory IPP, zejm. omeprazol psycho- farmaka induktory karbamaz. prednison rifampicin

91 Polymorfizmus oxidázy CYP2C19 u pomalých a středních metabol. (CYP2C9*3, *2) - genotyp loss of function je bioaktivace snížena u rychlých metabol. (CYP2C19*17) - genotyp gain on function je bioaktivace zvýšena pomalý metabol. 2% střední metabol. 26% popul. rychlý metabol. 72% popul.

92 Biotransformace enzymy II. řádu - transferázy 9 skupin s více než 80 isoenzymy

93 Bioeliminace konjugací transferázami glukuronyl-transferázy amino acid-transferázy dehydrogenázy epoxidázy esterázy glutathion-transferázy methyl-transferázy N-acetyl-transferázy sulfotransferázy

94 Bioeliminace konjugací transferázami druhý krok biotransformace navázáním vysoce hydrofilní skupiny k lipofilní molekule - zvýšení rozpustnosti ve vodě - detoxikace významný krok pro eliminaci a inaktivaci lipofil. léků a detoxikaci karcinogenů řada enzymů je polymorfních, při snížené aktivitě – např. glukuronyl-transferázy, glutathion-transferázy – je doložen vyšší výskyt nádorů, např. bronchogenního Ca u kuřáků

95 Konjugace - glukoronidizace eliminace zejména do žluče význ. polymorfizmus glukuronidáz → rozdíly v eliminaci např. bilirubinu (hyperbilirubinemie) ve střevě bakteriální glukuronidázy, reabsorpce po odštěpení → enterohepatální cyklus

96 Konjugace - sulfatace rozdíly v aktivitě sulfotransferáz u mužů a žen vysoká aktivita v játrech a ledvinách, substráty eliminovány převážně do moče

97 Konjugace – konjugace s AMK

98 Konjugace - acetylace polymorfizmus acetyltransferázy → pomalí a rychlí acetylátoři – význam v eliminaci např. isoniazidu (tuberklulostatikum)

99 Glukuronyltransferázy (UGT) rodina 19 polymorfních isoenzymů velmi důležitá cesta bioeliminace a inaktivace zejm. steroidů (glukokortik., mineralokotik., progestiny, androgeny) nejvýzn. isoenzym UGT2B7 konjuguje 40% léků, též steroidy méně prostudovány než oxidázy CYP

100 Inaktivace androgenů 4-DIONE A-DIONE ADT testo DHT 3  -DIOL 3  -DIOL-G testo-G DHT-G ADT-G UGT2B7 UGT2B17 UGT2B7 UGT2B15 UGT2B17 UGT2B15 UGT2B17 UGT2B15 DIONE androst-5-ene-3 , 17  -diol glukuronyltransferázy

101 Polymorfizmus UGT inaktivace androgenů (testosteronu a dihydrotestosteronu) konjugací polymorfizmus se  aktivitou UGT2B15 v prostatě je spojen s  rizikem Ca prostaty inaktivace katecholestrogenů (karcinogenní deriváty estrogenů) polymorf. se  aktivitou UGT2B7 v mammě zvyšuje tkáň. hladinou 4-hydroxyestronu a je spojen s rizikem Ca mammy

102 Personalisovaná léčba vs léčba podle doporučených postupů

103

104 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "Metabolické a transportní systémy ve farmakokinetice léků Jan Bultas Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha 2011."

Podobné prezentace


Reklamy Google