Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Interakce toxické látky s organismem Biotransformace Exkrece Interakce TL s receptorem Toxikologie (C005)

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Interakce toxické látky s organismem Biotransformace Exkrece Interakce TL s receptorem Toxikologie (C005)"— Transkript prezentace:

1 Interakce toxické látky s organismem Biotransformace Exkrece Interakce TL s receptorem Toxikologie (C005)

2 Toxikokinetika (ADME) Volný podíl TL Vázaný podíl TL na PP Metabolity Absorpce Exkrece Místo účinku vázaný podíl volný podíl Tkáňová depa volný podíl vázaný podíl Biotransformace Průchod přes buněčnou membránu

3 Toxická látkaMetabolitKonjugát 1. fáze 2. fáze Biotransformace metabolická přeměna xenobiotika nejčastěji probíhá v játrech (méně často v mozku, krevní plazmě, plicích, tenkém střevě, ledvinách a kůži zvýšení hydrofility toxické látky  snadnější exkrece biotransformační rakce jsou enzymaticky katalyzované 1. fáze biotransformace - syntetická, velmi závislá na struktuře TL 2. fáze biotransformace - konjugační, závislá na přítomnosti funkčních skupin v molekule TL

4 OH OSO 3 H O OH OH OH COOH O P450 hydroxylace Benzen Fenol Fáze II Sulfátová konjugace Glucuronidová Konjugace Fáze I Fenyl glukuronid Fenyl sulfát Reaktivní funk č ní skupina Molekulová hmotnost a polarita vzr ů stá

5 5 Toxická látka Silně lipofilní Metabilicky stabilní Akumulace v tukové tkáni Lipofilní 1 fáze biotransformace aktivace nebo inaktivace oxidace, redukce, hydrolýza Polární 2 fáze biotransformace inaktivace konjugační reakce Hydrofilní Extracelulární tekutiny exkrece játry cirkulace v plazmě exkrece ledvinami Polární Hydrofilní

6 1. fáze biotransformace zavedení polární funkční skupiny do molekuly lipofilní tox. látky – - OH, -NH 2, -SH, = CO, - COOH reakce 1. fáze biotransformace: oxidace, redukce, hydrolýza v 1. fázi biotransformace může docházet jak ke snížení tak ke zvýšení toxicity Oxidace ztráta elektronu  ztráta vodíku, přijetí kyslíku enzymaticky katalyzované reakce –cytochrom P (CYP 450) –alkoholdehydrogenáza (ADH) –

7 Enzymy Většinou ( %) složené bílkoviny: APOENZYM- bílkovinná část - substrátová specificita (typ metabolizované látky) KOFAKTOR- nebílkovinná část (metaloproteiny, lipoproteiny,......) - reakční specificita (typ reakce) E + S  [ES]  [EP]  P + E Faktory mající vliv na rychlost enzymaticky katalyzované reakce koncentrace substrátu (saturační křivka) a enzymu (lineárně) fyzikálně chemické vlastnosti prostředí - pH, teplota efektory - induktory a inhibitory enzym (biokatalyzátor) - snížení aktivační energie příslušné reakce

8 8

9 9

10 10 účastní se metabolizmu endogenních látek (živiny) i xenobiotik (toxické látky, léky) Cytochrom P- 450 membránově vázané hemoproteiny obsahující Fe 3+ nachází se hlavně v hladkém endoplazmatickém retikulu jaterních buněk (mikrozomální frakce jaterního homogenizátu) NADPH (nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfát) - koenzym, donor vodíku Oxygenace katalyzovaná cytochromem P- 450 XH + O 2 + NADPH + H + X-OH + H 2 O + NADP + cyt P-450 nespecifický enzym

11

12 Cytochrom P- 450

13 Oxidace katalyzované CYP Hydroxylace alifatického uhlovodíku CH 3 – CH 3 CH 3 – CH 3 – OH etan etanol R – CH 2 – CH 3 R – CH – CH 3 OH R – CH – CH 3 R R – C – CH 3 R OH CYP - 450

14 14 Oxidace katalyzované CYP Hydroxylace jádra aromatického uhlovodíku příklad zásadního zvýšení toxicity látky v první fázi biotransormace arenoxid je velmi reaktivní, váže se na dusíkaté báze v nukleových kyselinách (DNA, RNA) – podstata karcinogenního účinku aromátů BenzenFenol CYP Arenoxid (epoxidická vazba)

15 Oxidace katalyzované CYP Hydroxylace postranního řetězce aromatického uhlovodíku hydroxylace probíhá přednostně na postranním řetězci Nevniká arenoxid – aromáty s postranním řetězcem jsou méně genotoxické než aromáty bez postranního řetězce P Toluen Kyselina benzoová Benzylalkohol

16 Oxidace katalyzované CYP Epoxidace dvojné vazby při hydroxylaci dvojné vazby vzniká epoxid – potencionální genotoxicita EH – epoxid hydroláza ADH – alkohol dehydrogenáza, ADH – aldehyd dehydrogenáza

17 Oxidace katalyzované CYP N-hydroxylace aminů vznik reaktivních aryl-hydroxylaminů – vysoká genotoxicita GSH – glutathion anilin fenyl – hydroxylamin nitrosobenzen nitrobenzen konjugát s GSH

18 Další oxidace katalyzované CYP- 450 O,N,S - dealkylace oxidativní deaminace dehalogenace CYP 2D6 amfetamin 4-hydroxy amfetamin fenylaceton + NH 3

19 Oxidace nekatalyzované CYP- 450 Dehydrogenace alkoholů a aldehydů Alkohol dehydrogenáza (ADH) –metaloenzym obsahující Zn 2+ složený ze dvou bílkovinných podjednotek –nachází se v cytosolu buněk - především v játrech, dále pak v žaludku, ledvinách, nosní sliznici a děloze –je nespecifický - katalyzuje oxidace celé řady primárních a sekundárních alkoholů –dětský plod nemá funkční ADH !!! –genetický polymorfismus – geneticky podmíněná různá míra funkčnosti ADH CH 3 – CH 3 – OH etanol etanal (acetaldehyd) ADH CH 3 – CH = O NAD + NADH

20 ALDH Oxidace nekatalyzované CYP- 450 Dehydrogenace alkoholů a aldehydů Aldehyd dehydrogenáza (ALDH) –enzym ADH 1 - cytosol, ADH 2 - mitochondrie - nejvíce jaterní buňky –genetický polymorfismus acetaldehydkyselina octová ALDH CH 3 – C = O NAD + NADH CH 3 – CH = O OH ADH

21 21

22 22

23 23

24 24

25 Hydrolýza katalyzované enzymy přítomnými v játrech a ledvinách (rozpustná frakce) a v krevní plazmě, významná je i jejich přítomnost v žaludku 1.Hydrolýza esterů kys. salicylová kys. acetylsalicylová ( Acylpyrin) kys. octová + Esteráza

26 Hydrolýza 2.Hydrolýza amidů 2,6 - Xylidin Lidokain (lokální anestetikum) dietylaminoacetát + Amidáza

27 Redukční reakce přidání H, odebrání O katalyzováno reduktázami - CYP 450 reduktáza jako kofaktor NADP+, Redukce nitrosloučenin

28 Redukční reakce 2.Redukce aldehydů 3.Redukce kovových iontů acetaldehyd CH 3 – CH = OCH 3 – CH 3 – OH etanol As V As III Se VI Se IV Cr VI Cr III [zvýšení toxicity] [snížení toxicity]

29

30 2. fáze biotransformace TL se přes polární funkční skupinu váže na vysokomolekulární endogenní konjugační činidlo konjugát má obvykle menší biologickou aktivitu, vyšší rozpustnost ve vodě a vyšší molekulovou hmotnost než původní látka (metabolit z 1. fáze) A – X Xenobiotikum s funkční skupinou nebo produkt 1. fáze biotransformace Konjugát enzym +B – Y Konjugační činidlo A – B + X – Y Další produkt

31 2. fáze biotransformace 1.Konjugace s kyselinou glukuronovou konjugační činidlo – Uridin difosfát glukuronová kyselina (UDPGA) enzym – UDP glukoronosyltransferása (UGTs) funkční skupiny : -OH;-COOH; -NH 2 ; -NH; -SH BY Zbytek kyseliny glukuronové

32 2. fáze biotransformace 1.Konjugace s kyselinou glukuronovou Nikotin

33 2. fáze biotransformace 2.Sulfátová konjugace konjugační činidlo – Fosfoadenosin fosfosulfát (PAPS) enzym – sulfotransferása funkční skupiny : alifat-OH, aromát-OH; aromát -NH 2 B Y Zbytek kyseliny sírové

34 2. fáze biotransformace 2.Sulfátová konjugace Fenol + PAPs sulfotransferása + PAP Fenylsulfát

35 2. fáze biotransformace 3.Acetylace konjugační činidlo – Acetylkoenzym A (Acetyl CoA) enzym – cholin acetyltranferáza (ChAT) funkční skupiny : alifat-NH 2 ; aromát -NH 2 BZbytek kyseliny octové

36 2. fáze biotransformace 4.Glycinová konjugace konjugační činidlo – glycin funkční skupiny : aromát -NH 2 ; - COOH 5.Glutathionová konjugace konjugační činidlo – gluthation (GSH) funkční skupiny : epoxidy, organické halidy 5.Metylace funkční skupiny : aromát -OH; - NH 2 ; - NH, - SH kovy Hg 2 2+ CH 3 Hg + [Met] (CH 3 ) 2 Hg

37 37 Faktory ovlivňující biotransformaci Inhibitory enzymů látky snižující produkci enzymů látky urychlující rozklad enzymů látky ovlivňující průběh katalyzované reakce Ireversibilní vs. reversibilní inhibice Kompetitivní - ethanol, methanol, ethylenglykol × alkoholdehydrogenáza Nekompetitivní - těžké kovy × - SH skupiny enzymů

38 38 Faktory ovlivňující biotransformaci Induktory enzymů látky zvyšující produkci enzymů (zejména CYT P-450) urychlují vlastní biotransformaci a / nebo biotransformaci další látky Fenobarbital Benzo(a)pyren - spalovací procesy (cigarety) Ethanol PCB - zvětšení jater Dioxiny Příklady induktorů enzymatického systému CYP - 450

39 39

40 Exkrece - vylučování Vylučování ledvinami Glomerulární filtrace Ledvina - pánvička, dřeň a ledvinová kůra Nefron - glomerulus, distální a proximální tubulus, Henlova klička průchod látek do M  rozpuštěných nebo dispergovaných v krevní plazmě snadný látky s M > neprochází  neprochází látky vázané na plazmatické proteiny, krevní buňky pohyb filtrátu zajišťován vzájemným působením hydrostatického a osmotického tlaku

41 Vylučování ledvinami Tubulární sekrece přechod látek z krve v peritubulárních kapilárách do primární moči v proximálním tubulu mechanismem přestupu přes buněčnou membránu je aktivní transport vylučování disociovaných kyselin a zásad - např. glukuronidy Tubulární reabsorpce převod látky bez vody - uvolnění dalšího podílu vázaného na PP - posun rovnováhy % látek ve filtrátu reabsorbováno mechanismem přestupu přes buněčnou membránu zejména prostá difůze vliv pH moči na reabsorpci látek –Na 2 CO 3 - moč alkalická - vylučování kyselých látek (glukuronidy, acylpyrin, berbituráry) –NH 4 Cl - moč kyselá - vylučování bazických látek (amfetaminy) reabsorpce lipofilních látek, reabsorpce nedisociovaného podílu

42 42

43 43 Vylučování játry zejména konjugáty kyseliny glukuronové, méně často nemetabolizovaný podíl toxické látky zejména aktivní transport, méně často prostá difuse velké polární molekuly (M > 300 ), i některé kovy (As, Pb a Hg) enterohepatická cirkulace - prodloužení doby setrvání látky v organismu, často zvýšení toxicity Vylučování plícemi látky s vysokou tenzí par v krvi (anestetika, rozpouštědla) prostá difuse z krve do vzduchu v alveolách význam pro vylučování lipofilních látek

44 44

45 Vylučování mateřským mlékem pH mléka je asi nižší než pH krve 7.4 zejména aktivní transport a prostá difuse vylučování bazických látek - kofein, nikotin, antihistaminika

46 46 Exkrece - charakteristiky Biologický poločas doba, za kterou klesne koncentrace látky v krvi na polovinu vysoký u látek, které se pomalu metabolizují, nebo které se ukládají v depech T = ln2/kk – vylučovací konstanta

47 Časová závislost koncentrace látky v těle % podané dávky v krevní plazmě čas Absorpce (A) Eliminace (E) Celková koncentrace (1) (2) (4) (3) dC A dt dC E dt > dC A dt dC E dt = dC A dt dC E dt  dC A dt =0 (1) (2) (3) (4)

48 Interakce TL s receptorem Receptor makromolekulární struktura, která má jedno, nebo více specifických vazebných míst pro toxickou látku obsazení vyvolá charakteristický toxikologický efekt, který spouští řetězec dalších dějů vedoucích ke konečnému toxickému účinku Afinita souhrn všech vazebných možností tox. látky vytvořit komplex s molekulou receptoru Vnitřní aktivita schopnost toxické látky stimulovat receptor


Stáhnout ppt "Interakce toxické látky s organismem Biotransformace Exkrece Interakce TL s receptorem Toxikologie (C005)"

Podobné prezentace


Reklamy Google