Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Funkce cytochromů P450, farmakogenetika Pavla Umhöhová.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Funkce cytochromů P450, farmakogenetika Pavla Umhöhová."— Transkript prezentace:

1 Funkce cytochromů P450, farmakogenetika Pavla Umhöhová

2 Cytochromy P450 hemové enzymy hemové enzymy název podle absorpčního spektra: v redukované formě v komplexu s CO absorbuje při 450nm název podle absorpčního spektra: v redukované formě v komplexu s CO absorbuje při 450nm běžné hemoproteiny absorbují při 420nm (denaturovaná forma cytochromu P450) běžné hemoproteiny absorbují při 420nm (denaturovaná forma cytochromu P450) cytochrom v biochemii = spíše hemoprotein transportující elektrony cytochrom v biochemii = spíše hemoprotein transportující elektrony

3 Cytochromy P450 celkově známo přes 2000 cytochromů celkově známo přes 2000 cytochromů člověk více než 60 genů člověk více než 60 genů některé formy specifické některé formy specifické většina enzymů se širokou substrátovou specifitou většina enzymů se širokou substrátovou specifitou INDUCIBILNÍ INDUCIBILNÍ

4 Cytochromy P450 mikrosomální enzymy jater, GIT, plic, mozku, srdce, placenty, kůže, erytrocytů mikrosomální enzymy jater, GIT, plic, mozku, srdce, placenty, kůže, erytrocytů zprostředkovávají 1.fázi zpracování xenobiotik (zvýšení polarity) zprostředkovávají 1.fázi zpracování xenobiotik (zvýšení polarity) ve 2.fázi vytvořené funkční skupiny reagují s endogenní mlk (např. konjugace s glutathionem, kys. glukuronovou) ve 2.fázi vytvořené funkční skupiny reagují s endogenní mlk (např. konjugace s glutathionem, kys. glukuronovou)

5 Cytochromy P450 prostetická skupina = hem b (Hb, myoglobin, peroxidázy) prostetická skupina = hem b (Hb, myoglobin, peroxidázy) vkládají atom o z mlk O 2 do mlk substrátu (RH) za vzniku hydroxylovaného produktu (ROH) vkládají atom o z mlk O 2 do mlk substrátu (RH) za vzniku hydroxylovaného produktu (ROH) katalyzovaná rce: katalyzovaná rce: XH + NADPH + H + + O 2  XOH + NADP + + H 2 O XOH + NADP + + H 2 O

6 Cytochromy P450 zdroj redukčních ekvivalentů = NADPH+H + zdroj redukčních ekvivalentů = NADPH+H + druhý atom O dává vzniknout mlk vody druhý atom O dává vzniknout mlk vody katalyzují vznik oxygenovaného produktu (monooxygenázová fce) i vznik mlk vody (oxidázová aktivita) → oxygenáza se smíšenou funkcí katalyzují vznik oxygenovaného produktu (monooxygenázová fce) i vznik mlk vody (oxidázová aktivita) → oxygenáza se smíšenou funkcí

7 Cytochromy P450 - názvosloví superrodina cytochromů = CYP superrodina cytochromů = CYP rodina (40% shody primární sekvence) – označení číslem 1 – 118 rodina (40% shody primární sekvence) – označení číslem 1 – 118 podrodina (55% shody) – písmena A – Q podrodina (55% shody) – písmena A – Q vlastní protein – číslo: např. CYP 1A1 vlastní protein – číslo: např. CYP 1A1

8 Struktura CYP 2A1

9 Ovlivnění metabolismu hemu 15% hemu se syntetizuje v játrech 15% hemu se syntetizuje v játrech regulace syntézy: regulace syntézy: regulace ALA – syntetázy regulace ALA – syntetázy hem: feed-back inhibice, ovlivnění ALA - syntetázy hem: feed-back inhibice, ovlivnění ALA - syntetázy interakce při akutní intermitentní porfyrii interakce při akutní intermitentní porfyrii aktivita PBG – deaminázy pod 50% (v 10% případů klinicky manifestní) aktivita PBG – deaminázy pod 50% (v 10% případů klinicky manifestní) manifestace = odpověď na ↓ hemu v hepatocytech = zvýšená potřeba pro CYP (barbituráty, steroidy, …) manifestace = odpověď na ↓ hemu v hepatocytech = zvýšená potřeba pro CYP (barbituráty, steroidy, …) ataky neurologické dysfunkce (postižení periferního, autonomního i centrálního nerv. systému) ataky neurologické dysfunkce (postižení periferního, autonomního i centrálního nerv. systému)

10 Cytochromy P450 dvě funkce: dvě funkce: → detoxikace cizorodých látek → aktivace netoxických látek na látky vysoce jedovaté: např. přeměna benzpyrenu na 7,8- dihydrodiol-9,10-epoxid (silný kancerogen) např. přeměna benzpyrenu na 7,8- dihydrodiol-9,10-epoxid (silný kancerogen)

11 Multi-drug resistence = vypuzení škodlivých látek z buňky = vypuzení škodlivých látek z buňky podílí se: transmembránové proteiny „pumpy vypuzující léky“ (drug eflux pumps) + enzymy detoxikace a biotransformace xenobiotik podílí se: transmembránové proteiny „pumpy vypuzující léky“ (drug eflux pumps) + enzymy detoxikace a biotransformace xenobiotik fyziologicky v játrech, ledvinách fyziologicky v játrech, ledvinách v nádorových buňkách = rezistence! v nádorových buňkách = rezistence!

12 Farmakogenetika variabilita odpovědi na léky způsobená genetickou variabilitou variabilita odpovědi na léky způsobená genetickou variabilitou mění schopnost organismu absorbovat, transportovat, metabolizovat nebo vylučovat léky a jejich metabolity mění schopnost organismu absorbovat, transportovat, metabolizovat nebo vylučovat léky a jejich metabolity polymorfismy lékové odpovědi ← specifická biochemická reakce na látky běžné v potravě (dietetické selekční tlaky v různých populacích) → geografická distribuce alel polymorfismy lékové odpovědi ← specifická biochemická reakce na látky běžné v potravě (dietetické selekční tlaky v různých populacích) → geografická distribuce alel

13 Farmakogenetika vzhledem k různým reakcím na xenobiotika na základě různých genotypů → účinná dávka = způsobí daný efekt u 50% populace vzhledem k různým reakcím na xenobiotika na základě různých genotypů → účinná dávka = způsobí daný efekt u 50% populace využití informací projektu HUGO → využití informací projektu HUGO → vyvarování nežádoucí reakce na léky vyvarování nežádoucí reakce na léky předpověď účinnosti medikace ještě před podáním předpověď účinnosti medikace ještě před podáním vytvoření husté mapy polymorfismů → není nutná znalost specifických biochemických dějů vytvoření husté mapy polymorfismů → není nutná znalost specifických biochemických dějů

14 Cytochromy P450 jednotlivé cytochromy se podílejí na metabolismu xenobiotik různou měrou jednotlivé cytochromy se podílejí na metabolismu xenobiotik různou měrou asi 50% látek, jejichž metabolismus je znám, přeměňuje CYP 3A4 asi 50% látek, jejichž metabolismus je znám, přeměňuje CYP 3A4

15 CYP 3A4 nejdůležitější jaterní cytochrom: nejdůležitější jaterní cytochrom: → největší zastoupení → metabolizuje nejvíce léčiv: cyklosporin A, erythromycin, ethinylestradiol, testosteron indukce → až selhání orálních kontraceptiv indukce → až selhání orálních kontraceptiv

16 CYP 3A4 existují 3 formy CYP 3A (3A4, 3A5, 3A7): játra, ledvina, tlusté střevo, dvanáctník existují 3 formy CYP 3A (3A4, 3A5, 3A7): játra, ledvina, tlusté střevo, dvanáctník formy se v průběhu vývoje mění, ale celkový obsah CYP 3A4 je stále stejný formy se v průběhu vývoje mění, ale celkový obsah CYP 3A4 je stále stejný ve střevě ve styku s požitými látkami → dva substráty mohou kompetovat → koncentrace jednoho z nich může silně vzrůst ve střevě ve styku s požitými látkami → dva substráty mohou kompetovat → koncentrace jednoho z nich může silně vzrůst

17 CYP 1A2 hlavně v játrech: např. kofein, theofylin hlavně v játrech: např. kofein, theofylin aktivuje prokarcinogenní látky aktivuje prokarcinogenní látky indukovatelný polycyklickými aromatickými uhlovodíky a heterocyklickými aminy (např. v grilovaném mase) → zvyšují riziko rakoviny indukovatelný polycyklickými aromatickými uhlovodíky a heterocyklickými aminy (např. v grilovaném mase) → zvyšují riziko rakoviny parametr znečištění vody (indukce u pstruhů) parametr znečištění vody (indukce u pstruhů)

18 CYP 1A1 gen CYP 1A1 kóduje arylhydrokarbonhydroxylázu (AHH): metabolizuje polycyklické uhlovodíky cigaretového kouře gen CYP 1A1 kóduje arylhydrokarbonhydroxylázu (AHH): metabolizuje polycyklické uhlovodíky cigaretového kouře vznikají karcinogenní epoxidové formy vznikají karcinogenní epoxidové formy vysoce indukovatelná alela - ↑ riziko ca plic (cigaretový kouř zároveň obsahuje induktory) vysoce indukovatelná alela - ↑ riziko ca plic (cigaretový kouř zároveň obsahuje induktory) homozygoti slabě indukovatelné alely ↓ riziko karcinomu plic homozygoti slabě indukovatelné alely ↓ riziko karcinomu plic

19 Bronchogenní karcinom

20 CYP 2C jaterní indukovatelné cytochromy jaterní indukovatelné cytochromy v kavkazské a asijské populaci poruchy genů → pomalí metabolizátoři: nutné vyšší dávky léků (např. diazepamu) v kavkazské a asijské populaci poruchy genů → pomalí metabolizátoři: nutné vyšší dávky léků (např. diazepamu) zatím není známa toxická látka, kterou by aktivovali zatím není známa toxická látka, kterou by aktivovali

21 CYP 2D6 není indukovatelný není indukovatelný metabolizuje antidepresiva, léky kardiovaskulárního systému metabolizuje antidepresiva, léky kardiovaskulárního systému v kavkazské populaci pomalí metabolizátoři debrisoquinu (  - blokátor) = homozygoti pro recesivní alelu (aa): rezistentnější ke karcinogennímu efektu cigaretového kouře: 4krát nižší riziko než silní metabolizátoři (AA) v kavkazské populaci pomalí metabolizátoři debrisoquinu (  - blokátor) = homozygoti pro recesivní alelu (aa): rezistentnější ke karcinogennímu efektu cigaretového kouře: 4krát nižší riziko než silní metabolizátoři (AA)

22 CYP 2E1 indukovatelný ethanolem, acetonem, hladověním indukovatelný ethanolem, acetonem, hladověním aktivuje nitrosaminy na reaktivní karcinogeny aktivuje nitrosaminy na reaktivní karcinogeny metabolizuje paracetamol alternativní cestou → toxický meziprodukt metabolizuje paracetamol alternativní cestou → toxický meziprodukt

23 Vliv složek potravy na aktivitu cytochromů většina karcinogenů vyžaduje bioaktivaci → nebezpečnost karcinogenů závisí na aktivaci a detoxikaci většina karcinogenů vyžaduje bioaktivaci → nebezpečnost karcinogenů závisí na aktivaci a detoxikaci ovoce, zelenina inhibují enzymy karcinogeneze ovoce, zelenina inhibují enzymy karcinogeneze chemicky aktivní látky v potravinách = fytochemikálie chemicky aktivní látky v potravinách = fytochemikálie

24 Grapefruitový džus

25 obsahuje lýkopen, pektiny, antioxidanty, vit. C obsahuje lýkopen, pektiny, antioxidanty, vit. C ovlivňuje interakce více než 25 známých látek (imunosupresiva, léky na CNS, antihistaminika) ovlivňuje interakce více než 25 známých látek (imunosupresiva, léky na CNS, antihistaminika) dlouhodobě inhibuje aktivitu cytochromů: kompetitivní inhibice, irreverzibilní inaktivace dlouhodobě inhibuje aktivitu cytochromů: kompetitivní inhibice, irreverzibilní inaktivace může zvýšit koncetraci p.o. podávaných léčiv až 300krát, kofeinu o 31% může zvýšit koncetraci p.o. podávaných léčiv až 300krát, kofeinu o 31%

26 Česnek

27 Česnek antiseptické, močopudné účinky, snižuje krevní tlak, prevence aterosklerózy antiseptické, močopudné účinky, snižuje krevní tlak, prevence aterosklerózy množství biologicky aktivních látek (hl.sloučeniny se sírou pocházející z Cys) množství biologicky aktivních látek (hl.sloučeniny se sírou pocházející z Cys) inhibice CYP 2E1 → snížená aktivace nitrosaminů inhibice CYP 2E1 → snížená aktivace nitrosaminů indukce CYP 1A, 3A indukce CYP 1A, 3A testy s mnohem vyššími dávkami, než člověk běžně v potravě přijme testy s mnohem vyššími dávkami, než člověk běžně v potravě přijme

28 Třezalka tečkovaná

29 podle evropského úřadu pro kontrolu léčiv musí být produkt obsahující extrakt třezalky řádně označen podle evropského úřadu pro kontrolu léčiv musí být produkt obsahující extrakt třezalky řádně označen výrazně snižuje koncentraci cyklosporinu: indukce CYP 3A4 (až odmítnutí transplantovaného orgánu) výrazně snižuje koncentraci cyklosporinu: indukce CYP 3A4 (až odmítnutí transplantovaného orgánu) ↑ clearance orálních kontraceptiv ↑ clearance orálních kontraceptiv

30 Použitá literatura: /luzna.pdf J. Wiley and sons: Biochemistry J. Masopust: Patobiochemie buňky, Praha 2003 Thompson and Thompson: Klinická genetika, Triton 2004 E. Nečas aspol.: Patologická fyziologie orgánových systémů II., Karolinum 2004 B. Oesch-Bartlomowicz: Phosphorylation of cytochromes P450

31 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "Funkce cytochromů P450, farmakogenetika Pavla Umhöhová."

Podobné prezentace


Reklamy Google