Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Nádorové markery Drahomíra Bezdíčková ÚKBLD VFN a 1.LF UK U Nemocnice 2 Praha 2.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Nádorové markery Drahomíra Bezdíčková ÚKBLD VFN a 1.LF UK U Nemocnice 2 Praha 2."— Transkript prezentace:

1 Nádorové markery Drahomíra Bezdíčková ÚKBLD VFN a 1.LF UK U Nemocnice 2 Praha 2

2 Nádorové markery (tumor markers)  Látky, jejichž stanovení v tkáni nádoru (kvalitativní) nebo v krevním séru či jiných biologických tekutinách (kvantitativní) pacienta s neoplastickým onemocněním poskytne informaci o biologických vlastnostech a chování nádoru kvalitativní histopatologické stanovení – upřesnění dg, podklad pro výběr vhodných markerů kvantitativní stanovení – sledování progrese, regrese  prognóza, terapie

3 Historie  První pozorování 30.léta 20.století – choriový gonadotopin (fyziologicky produkován placentou) objeven u mladých mužů s nádorem varlete (Zondek)  70.léta 20.století -  1 -fetoprotein objeven při pokusných transplantacích nádoru jater u myší (hepatom) (Tatarinov), krátce nato popsán i u lidských hepatomů (Abelev)  Následně intenzivní výzkum další onkofetálních antigenů a jejich praktické využití v onkologii a prenatální diagnostice

4 Klinickobiochemické rozdělení nádorových markerů  Onkofetální antigeny  Tkáňově a orgánově specifické antigeny  Nespecifické antigeny

5 Onkofetální antigeny  - látky produkované organismem ve fetálním období či placentou, po narození se tvoří jen v souvislosti s nějakým onemocněním, zpravidla nádorovým. Antigeny, které se objevují brzy v průběhu ontogenze, jsou postnatálně charakteristické pro méně diferencované (tj. malignější) nádory.  1 -fetoprotein (AFP), lidský choriový gonadotropin (hCG), karcinoembryonální antigen (CEA

6 Tkáňově a orgánově specifické antigeny  látky, které se fyziologicky nacházejí ve zdravé tkáni či orgánu a mimo něj pronikají jen v minimálním množství. Za patologických stavů (nádorové onemocnění, zánět, trauma) dochází k jejich zvýšenému uvolňování. prostatický specifický antigen (PSA), neuron specifická enolasa (NSE), protein S-100, rozpustné fragmenty cytokeratinů (TPA, TPS, CYFRA 21-1), většina CA antigenů definovaných pomocí monoklonálních protilátek, antigen karcinomů ze squamosních buněk (SCC), thyreoglobulin (TG), hormony a jejich prekursory u nádorů žláz, které je fyziologicky produkují (C-peptid u insulinomu, kyselina vanilmandlová u feochromocytomu)

7 Nespecifické antigeny  enzymy a hormony produkované nádory (u nádorů z orgánů, které je fyziologicky neprodukují – paraneoplastický projev). feritin, thymidinkinasa (TK),  2 -mikroglobulin, některé reaktanty akutní fáze, s lipidy asociovaná kyselina sialová (LASA) hormony produkované nádory, které je fyziologicky neprodukují, např. plicní nádory – ACTH, ADH, parathormon a další

8 Chemická povaha nádorových markerů  Enzymy – placentární alkalická fosfatasa (PLAP), prostatický specifický antigen (PSA – serinová proteasa), NSE, TK, LDH  Cytokeratiny (rozpustné deriváty) – tkáňový polypeptidový antigen (TPA), fragment cytokeratinu 19 (CYFRA 21-1)  Hormony (a příbuzné látky) – růstový hormon (GH), ACTH, Tg, prolaktin, kalcitonin, parathormon (PTH), gastrin, (hCG)  Imunoglobuliny (a příbuzné látky) – IgG, IgM, IgA, IgD, IgE,  2 -mikroglobulin  Glykoproteiny, glykolipidy a sacharidy AFP, trofoblast specifický  1 -glykoprotein SP-1, hCG, SCC,CA 19-9 (glykolipid), CA 125 (glykoprotein), CA 50 (glykolipid), CA 15-3 (sialomucin), CA 549, CA 72-4, CEA, Tg

9  Karcinom  vzniká z epitelu, tkáně, která obklopuje každý vnitřní orgán  Sarkom  rakovina z pojivových tkání – svaly, kosti, tuk, lymfatické cesty  Oxford Concise Medical Dictionary

10  rakovina je druhou nejčastější příčinou smrti  incidence se zvyšuje s věkem  typy rakoviny nejčastější v dané oblasti se velmi liší  v průmyslových zemích je u mužů nejčastější karcinom plic, u žen prsu  zvyšuje se incidence CA plic u žen, kožní melanomy všeobecně  v českém regionu je nejrozšířenější karcinom tlustého střeva a konečníku

11 Diagnostika nádorů  V časném stadiu jsou pacienti bez příznaků  Běžnými diagnostickými metodami (RTG, CT, mammograf) se odhalí tumor velikosti 1-2 cm  Nádor této velikosti má >1 billion buněk

12 Ideální marker  Vysoce specifický – nevyskytuje se u benigního onemocnění a zdravých osob  Vysoce citlivý – začne se měřitelně zvyšovat v samém počátku onemocnění  Orgánově specifický  Koreluje s velikostí a stadiem nádoru  Koreluje s prognózou  Má spolehlivou předpovědní hodnotu

13 Ideální marker  Neexistuje  Zatím

14

15 Možnosti využití nádorových markerů  Screening  Potvrzení diagnózy  Sledování choroby, prognóza  Monitorování odpovědi na léčbu  Sledování po léčbě, detekce návratu onemocnění

16 Screening  není možný přes celou populaci  cílený na rizikové skupiny  mamograf pro Ca prsu  VVV v těhotenství  kongenitální hypothyreóza a fenyketonurie u novorozenců  karcinom prostaty – PSA  kolorektální karcinom – krev ve stolici

17 Potvrzení diagnózy  diferenciální diagnostika  pouze pro karcinom varlat a choriokarcinom pro hCG a AFP  je třeba brát v úvahu benigní onemocnění zvyšující TM

18 Vhodné využití nádorových markerů  Screening  Potvrzení diagnózy  Sledování choroby, prognóza  Monitorování odpovědi na léčbu  Sledování po léčbě, detekce návratu onemocnění

19 Interpretace výsledků TU markerů  Dříve – porovnání s referenčním rozmezím  Dnes dopor. určení individuální hladiny (koncentrace TU markeru ve „stabilizovaném“ stavu, tj. po operaci - odstranění nádorové masy) a následné dynamické sledování

20 Výpovědní hodnota vyšetřovaného markeru závisí na jeho 1.Specificitě  schopnost vyloučit chorobu při negativním výsledku  vyšší snižuje falešnou pozitivitu správně negativní správně negativní + falešně pozitivní

21 Dále závisí na jeho 2.Senzitivitě  schopnost určit chorobu při pozitivním výsledku  vyšší snižuje falešnou negativitu správně pozitivní správně pozitivní + falešně negativní

22 95% specificitu – označí nesprávně 5% vyšetřovaných jako nemocné 70% senzitivitu – nezachytí tedy 30% nemocných např. pro karcinom tlustého střeva má CEA

23 Nové možnosti vyšetřovacích metod  Dříve  náročná vyšetření dostupná jen na specializovaných pracovištích.  Dnes  imunochemická stanovení s výsledkem do několika hodin  Problém  cena je nižší, ale mnohonásobná oproti rutinní biochemii  výpovědní hodnota vyšetření je neadekvátní

24 Imunochemická stanovení  Radioimunoanalýza (RIA, IRMA)  Enzymoimunoanalýza (ELISA, EIA, MEIA)  Fluorescenční (FIA) nebo  Chemiluminiscenční (CLIA) imunoanalýza

25 ADVIA:CENTAUR BAYER Chemiluminiscence  CEA  hCG  AFP  CA 15-3  CA 125  CA 19-9  Ferritin  HER2/neu

26 Doporučení EGTM (Evropské skupiny pro nádorové markery)  Požadavky na kvalitu a kontrolu  Nádory onkofetální  Nádor prostaty  Nádor prsu  Gynekologické nádory  Gastrointestinální nádory  Plicní nádory

27 Preanalytická část  informovat lékaře o požadavcích na odběr je povinnost laboratoře  nádorové markery mají zanedbatelnou diurnální variabilitu  dříve nepoužitá odběrová zkumavka  detergenty, chlornany - ruší stanovení  skladovat při 2-8 o C do 48 h, pak mrazit

28 Preanalytická část  Vliv odběru a manipulace se vzorkem  citlivost na hemolýzu - NSE, do 60 min po odběru stáhnout sérum  PSA - do 3 hodin stáhnout sérum  sliny, pot- SCC, CA 19-9, CEA, TPS  Vliv použité metodiky  léčba monoklonálními protilátkami může ovlivnit imunochemické stanovení užívající podobné protilátky  při vysoké koncentraci „hook effect“ – řešení - metody používající několikakrokovou analýzu

29 Onkofetální nádory  U mužů nejčastější maligní onemocnění ve věku let  AFP, hCG, LDH  hladina markerů má vliv na volbu terapie  screening - žádný vhodný marker  90% léčitelnost  monitorování léčby  1.rok - každý měsíc  2.-3.rok - každý 2.měsíc

30 AFP  glykoprotein podobný albuminu  diagnostika a monitoring primárního hepatocelulárního karcinomu a germinálních nádorů  prognostika germinálních nádorů  ref.meze do 10  g/l  biolog.poločas - 5 dní  falešná pozitivita - hepatitida, cirhóza, nekróza jater, gravidita

31 hCG  glykoprotein, podjednotky  a   diagnostika a monitoring onkofetálních nádorů  97% senzitivita  ref.meze do 10 IU/l  biologický poločas dny  falešná pozitivita - myomy, ovariální cysty

32 Nádory prostaty  častá příčina smrti u mužů  včasná detekce  PSA, FPSA  PAP - nedává žádné zvláštní informace, není doporučen  screening nemá dostatečnou výtěžnost (30%) - specificitu PSA lze zvýšit měřěním objemu prostaty nebo seriovým měřením PSA - „doubling“ time  až 80 typů stanovení PSA- monitorování stejnou metodou  asi 25% karcinomů nemá zvýšené PSA - další diagnostika

33 PSA  glykoprotein, serinová proteáza  diagnostika a monitoring karcinomu prostaty  screening u symptomatické populace  odběr krve před jakoukoliv manipulací s prostatou  ref.meze do 4  g/l  biologický poločas dní  FPSA - odlišení benigní hyperplazie, jinak nevhodný pro sledování terapie

34 Nádor prsu  12.2% riziko  nepoužitelné pro včasnou diagnostiku nádoru  vysoká hladina markeru - vzdálené metastázy (60- 80%)  monitorování léčby  u žen v prům. zemích jedna z nejčastějších příčin smrti  CEA, CA cytokeratiny ( TPA, TPS, CYFRA 21-1)

35 CEA  karcinoemryonální antigen - glykoprotein  diagnostika nádoru prsu, plic, dobře diferencovaných kolorektálních nádorů  monitorování kolorektálních nádorů  ref.meze do 10  g/l, u kuřáků vyšší hladiny  biologický poločas dny  falešná pozitivita - záněty GIT, hepatitida, cirhóza, pankreatitida

36 CA 15-3  mucin identifikovaný monoklonálními protilátkami  diagnostika a monitorování nádoru  70% žen s vyšší hladinou má metastázy  při progresi 75% citlivost při 90% specificitě  ref.meze do 31 kIU/l  biologický poločas - není znám  falešná pozitivita - poměrně častá, do 50 kIU/l, onemocnění vaječníků, plic, prsů, hepatitida, cirhóza

37 Gynekologické nádory  u žen 15% všech nádorů - nejčastější jsou nádory endometria, pak vaječníků a čípku děložního  CA 125, SCC, hCG, AFP  chybí časné symptomy - až 70% pokročilá stádia nádorů  CA nádor endometria - adenokarcinomy  hCG – choriokarcinom  SCC - nádor čípku  pouze monitorování léčby

38 CA 125  nemucinózní glykoprotein identifikovaný monoklonální protilátkou  monitorování nádorů vaječníků, endometria  screening jen u vybrané populace - nízká citlivost i specificita markeru  prognóza po terapii - vyšší hladina po operaci vždy znamená návrat, nízká neznamená, že k návratu nedošlo  ref.meze do 35 kIU/l  biologický poločas dní  falešná pozitivita - menstruace, hepatopatie, onemocnění ovárií, endometria, pankreatitida, gravidita

39 SCC  glykoprotein - serin proteinázový inhibitor  diagnostika nádoru čípku děložního, pomoc při histologické diagnóze u nádorů plic zvýšený dále u nádorů hlavy, krku, jícnu a vaginy  monitorování léčby, nevhodný pro diagnostiku  ref.meze do 2  g/l  SCC > 2  g/l -95% pravděpodobnost NSCLC a 80% pravděpodobnost, že jde o squamózní nádor  biolog.poločas - 20 minut - pro hodnocení efektu terapie  falešná pozitivita - psoriáza, nemoci plic, jater a ledvin, ovariální cysty, mastopatie, gravidita, dialýza

40 Gastrointestinální nádory  v ČR u žen i mužů na 2.místě v úmrtnosti na nádory  2x častější než v USA - dědičné faktory  Kolorektální nádory - CEA  Slinivka břišní - CA 19-9  Žaludek - CA 72-4, CEA, CA 19-9  Jícen - SCC, CYFRA 21-1, TPS, TPA, u adenokarc. CA 19-9  Hepatocelulární nádory - AFP rozšířené v Číně a části Afriky  Screening - nevhodný u asymptomatické populace - nízká senzitivita i specificita markerů

41 Diagnostikovaný kolorektální karcinom  Použití CEA  zvýšení jen u pacientů s pokročilým onemocněním  ne u všech pacientů s návratem choroby dochází ke zvýšení hladiny  vysoké hladiny se mohou objevit bez souvislosti s návratem choroby  některá cytotoxická terapie může přechodně zvyšovat koncentraci CEA

42 CA 19-9  glykoproteinový antigen mucinózního typu, příbuzný antigenu krevní skupiny Lewis H -5% populace jej neprodukuje  diagnostika a monitorování nádoru pankreatu  cholestáza zvyšuje hladinu  ref.meze do 37 kIU/l  biologický poločas - asi 7 h  falešná pozitivita - akutní hepatitida, pankreatitida, biliární choroby, revmatické choroby

43 CA 72-4  Glykoprotein identifikovaný monoklonální protilátkou  vysoká specificita (až 100%), citlivost vyšší než CEA a CA 19-9  monitorování nádoru žaludku  vhodný při sledování terapie u pacientů s krevní skupinou Le a-/b- místo CA 19-9  ref.meze do 4 kIU/l  biologický poločas - není znám  falešná pozitivita - nepříliš častá, onemocnění žaludku

44 Nádory plic  u mužů i u žen v industrializovaných zemích jedna z nejčastějších příčin smrti  chemicky vyvolané karcinomy  CYFRA 21-1, CEA, NSE, CA 125, TPA  rozdělení podle histologických typů  nádory squamózních buněk  adenokarcinomy  velkobuněčné nádory  malobuněčné nádory (SCLC)  % liší se klinicky i biologicky od ostatních typů

45 CYFRA 21-1  stanovuje fragmenty cytokeratinu 19  monitorování NSCLC a nádoru močového měchýře  vysoká senzitivita pro NSCLC  ref.meze do 3,3  g/l  biologický poločas - několik hodin  falešná pozitivita - chronické renální selhání, cirhóza, astma, tuberkulóza, akutní infekce.

46 NSE  glykolytický neurospecifický izoenzym enolázy  diagnostika a monitorování SCLC, neuroblastomů, apudomů  u nádorů CNS se stanovuje v likvoru  ref. meze do 14,7  g/l  biologický poločas - 1 den  separovat sérum do 60 minut po odběru!  falešná pozitivita - dlouhé stání krve po odběru, jaterní a plicní onemocnění

47 Další používané markery  TPA - tkáňový polypeptid. antigen, cytokeratiny 8, 18, 19  TPS - cytokeratin 18  TK - tymidinkináza - ukazatel buněčné proliferace   2-microglobulin - nízká hmotnost, prochází do moče, chronická lymfatická leukémie, mnohočetný myelom  Ferritin - akutní myeloblastická leukémie, Hodgkinova choroba, mnohočetný myelom

48 Méně časté markery  S100B - protein fyziologicky se vyskytující v nervové tkáni, slouží k monitorování pacientů s maligním melanomem.  CA mucin - nádory prsu  MCA (mucin-like cancer associated antigen) metastazující nádory prsu

49 Potenciální nové tumor markery Proteiny a onkoproteiny – produkty mutovaných genů, které mají význam pro přežití buněk, jejich dělení, diferenciaci a metastazování  Regulace buněčného cyklu - cykliny  Apoptóza – Bcl-2 protein, sFas, protein-produkt mutovaného genu p53  Signální transdukce - c-erbB-2 (Her-2/neu), EGRF, IGF, TNF-   Adheze - ICAM-1, VCAM-1  Angiogeneze – inhibitory angiogeneze - angiostatin, angiogenin, trombospondin  Markery spojené se specifickými vlastnostmi nádorových buněk – matrix metalloproteinasy

50 Práce se získanými údaji  sledovat trend růstu hladin nádorového markeru i v rámci referenčních mezí  možnost kumulativních nálezů  využití dostupných expertních programů

51 Doporučená literatura  Zima T.: Laboratorní diagnostika. Galén, Praha 2003, str  Zima T., Kalousová M., Malbohan I.M.: Laboratorní vyšetření u nádorových onemocnění. 10  did=413  kategorie=0  page=index.htm

52 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "Nádorové markery Drahomíra Bezdíčková ÚKBLD VFN a 1.LF UK U Nemocnice 2 Praha 2."

Podobné prezentace


Reklamy Google