Monoklonální protilátky

Prezentace na téma: "Monoklonální protilátky"— Transkript prezentace:

1 Monoklonální protilátky
Protilátky produkované jediným klonem B-lymfocytů, přesněji řečeno buněk uměle vytvořených hybridizací B-bb. s určitou antigenní specifitou (= vytvářejí Ig se stejnou antigenní specifitou) a nádorových buněk (= jsou „nesmrtelné“)

2 Využití monoklonálních protilátek:
Diagnostika (průtoková cytometrie, ELISA, autoprotilátky atd.) Léčba (anti-IgE, anti-TNF-a, anti-CD3)

3 Základní imunologické pojmy
Imunitní systém zajišťuje 3 základní funkce: Obranu proti infekcím Homeostázu – odstraňování starých a poškozených buněk Imunitní dohled - odstraňování mutovaných buněk Endokrinní systém Imunitní systém Nervový systém Poruchy – detekovatelné laboratorně, histologicky, bez klinické manifestace Klinická manifestace - snížení funkce - imunodeficientní stavy - zvýšení funkce – alergie, autoimunity

4 Imunodeficity Humorální – nespecifické - komplement, MBL,
specifické – imunoglobuliny (B lymfocyty) Buněčné – nespecifické – fagocytující buňky specifické – T-lymfocyty Primární – vrozené, geneticky definované, projevy nejčastěji v časném věku Sekundární – projevy kdykoliv během života chronická onemocnění ozáření imunosuprese operace, trauma stres

5 Imunodeficity – kritická věková období projevů
Novorozenecký věk - těžké primární buněčné imunodeficity 6 měs. – 2 roky – těžké protilátkové imunodeficity vrozené i přechodné 3 - 5 let – přechodné a selektivní protilátkové imunodeficity, sekundární imunodeficity 15 – 20 let – hormonální instabilita, involuce thymu, změny životního stylu, některé typické infekce první projevy běžného variabilního imunodeficitu Střední věk – období nadměrného pracovního zatížení, stresy první projevy autoimunit (i obraz imunodeficitu) Pozdní věk a stáří – spíše projevy vážných sekundárních imunodeficitů, následky poruchy funkce

6 Imunodeficity – hlavní klinické rysy
Protilátky mikrobiální infekce (opouzdřené bakterie) respirační - pneumonie, sinusitidy, otitidy GIT – průjmy Komplement – mikrobiální infekce (pyogenní), sepse postižení různých systémů otoky u HAE – deficience C1-INH T lymfocyty - bakteriální, plísňové, virové respirační – pneumonie, sinusitidy Fagocyty abscesy, recidivující kožní hnisavé infekce granulomatozní záněty

7 Diferenciace pluripotentní kmenové buňky

8 Primární imunodeficity

9 1/ Kvantitativní poruchy
I. Poruchy fagocytů 1/ Kvantitativní poruchy a/ neutropenie, granulocytopenie vrozené poruchy – např.sy.retikulární dysgeneze)

10 I. Poruchy fagocytů 2/ Kvalitativní poruchy
narušena schopnost fagocytů pohltit nebo usmrtit mikroorganismy a/ Chronická granulomatózní choroba (CGD) X-vázaná (60%), event.recesivní dědičnost porucha enzymového systému NADPH oxidázy, event.jeho aktivace → neschopnost tvorby toxických kyslíkových produktů (např.H2O2) neschopnost zabíjet baktérie produkující katalázu (např.Staph.aureus nebo Pseudomonas aeruginosa) Kl.obraz: tvorba granulomů v orgánech Dg: test vzplanutí Ter: ATB, event.transfúze neutrofilů, IFN-g

11 I. Poruchy fagocytů b/ Deficit glukózo-6-fosfát dehydrogenázy
podobný obraz jako a/ + hemol.anémie c/ Deficit myeloperoxidázy náchylnost k infekcím vyvolaným Staph.aureus nebo C.albicans d/ Chédiak-Higashiho syndrom recidivující těžké pyogenní infekce (zjm.streptokokové nebo stafylokokové) neutrofily obsahují gigantické lysozomy (porucha uvolnění jejich obsahu → narušené zabíjení mikroorganismů) Dg: neutrofily abnormální chemotaxe a zabíjení Ter: ATB

12 I. Poruchy fagocytů e/ defekty adheze (LAD syndrom)
porucha v adhezivních molekulách neutrofilů LAD I – defekt exprese integrinů LAD II – defekt exprese selektinů Ter: ATB

13 II. Poruchy B-lymfocytů
a/ Brutonova agamaglobulinémie (XLA, na X-vázaná ) blok zrání pre-B lymfocytu v B lymfocyt, deficit tyrozinkinázy neměřitelné, nebo velmi nízké hladiny Ig, snížené počty B-lymfocytů projevy začínají mezi 6.měs. – 2.rokem života hypoplastické tonsily Kl.obraz: pneumonie, pyogenní otitidy, sinusitidy s komplikacemi, vyšší výskyt plicních fibróz Ter: celoživotní substituce IVIG b/ CVID - běžný variabilní imunodeficit porucha funkce B-lymfocytů, chybí nejčastěji IgG a IgA, počty B-lymfocytů normální připomíná a/, ale projevy začínají ve dekádě života Kl.obraz: recidivující respirační infekty, hlavně pneumonie Ter: substituce IVIG nebo s.c. gamaglobuliny

14 XLA – Brutonova agamaglobulinemie Autosomální reces. agamaglobulinemie

15 II. Poruchy B-lymfocytů
c/ Přechodná hypogamaglobulinémie v dětství nástup tvorby protilátek opožděn → nižší hladiny zjm.IgG, upraví se do cca 3 let věku častější výskyt zjm.respiračních infekcí Ter: podávání ATB, event.až Ig d/ Selektivní deficit IgA porucha funkce B-lymfocytů výskyt 1: , projevy většinou v předškolním věku Kl.obraz: recidivující lehčí infekce respirační, průjmy, IMC, nebo bez příznaků nebezpečí reakce na živé očk. látky, tvorby anti-IgA protilátek postransfusně kritériem je hladina IgA < 0,07g/l u dětí > 4 roky

16 II. Poruchy B-lymfocytů
e/ Selektivní deficity podtříd IgG a specifických IgG protilátek porucha funkce B-lymfocytů výskyt ? projevy od dětství, nejčastěji respirační infekce opouzdřenými bakteriemi (H. influenzae, Pneumokoky)

17 III. Poruchy T-lymfocytů
a/ diGeorgeův syndrom porucha zrání prethymocytů v důsledku absence thymu (porucha 3.a 4. žaberní výchlipky, absence příštítných tělísek) srdeční vady Kl.obraz: projevy po narození – křeče z hypokalcémie a důsledky VCC deficit imunity může být mírný, počty T-lymfocytů se obvykle normalizují Ter: symptomatická b/ HyperIgE (Jobův) syndrom nejčastěji mutace STAT3 genu, ↓ Th17 recidivující studené stafylokokové abscesy, chronický ekzém, otitidy extrémně vysoké hladiny IgE Ter: ATB c/ Lymfoproliferativní syndrom maligní proliferace aktivovaných T lymfocytů hypogamaglobulinémie, lymfom rozvoj indukován infekcí EBV

18 IV. Kombinované poruchy T- a B-lymfocytů
a/ SCID – těžký kombinovaný imunodeficit X-vázané recesivní nebo AR onemocnění s kombinovanou poruchou humorální i buněčné imunity těžká porucha (pacienti často zemřou během prvních 2 let života), projevy záhy po narození (těžké průjmy, pneumonie, meningitidy, BCGitis) imunologické nálezy: klasicky lymfopenie a hypoplazie thymu, neměřitelné počty T-bb-, nízké Ig Formy: AR forma – často enzymatický defekt (ADA, PNP) vedoucí k akumulaci metabolitů toxických pro syntézu DNA ( ly) X-vázaná forma – porucha kmenové buňky Ter: ATB, IVIG zásadní význam má transplantace KD u deficitu ADA úspěšná genová terapie b/ Syndrom retikulární dysgeneze blok na úrovni diferenciace kmenové buňky velmi vzácný projevy hned po narození – těžké průjmy, hluboké infekce neslučitelný se životem, jediná léčba - transplantace KD

19 IV. Kombinované poruchy T- a B-lymfocytů
c/ Nezelofův syndrom snížená imunita zprostředkovaná T-bb., variabilní postižení B-bb- Ter: ATB, event.IVIG d/ Wiskott-Aldrichův sy. trombocytopenie, ekzém, recidivující infekce vyvolané opouzdřenými mikroby snížené hladiny IgM Ter: ATB, TKD e/ Ataxia-teleangiectasia AR onemocnění Kl.obraz: kromě ataxie a teleangiektazií opakované sinopulmonální infekce selektivní deficit IgA Ter: ATB f/ Hyper IgM syndrom porucha exprese CD40L, špatná spolupráce B a T ly, nedochází k přesmyku na tvorbu IgA a IgG – vysoké IgM.

20 SCID Sy retikulární dysgenese

21 PNP, A-T sy ADA, WAS Adenosin deamináza ADA , Purin nukleosid fosforyláza PNP Wiscott-Aldrich syndrom WAS Ataxia-teleangiectasia sy A-T

22 DiGeorge sy Def. MHC II (bare lymphocyte sy), MHC I, CD3 def.

23 V. Poruchy komplementu a/ Deficit C1, C2, C3, C4
snížení opsonizace, náchylnost k infektům, projevy autoimunity, SLE – like syndrom b/ Deficit C6, C7, C8, C9 SLE – like syndrom, zvýšení náchylnosti k infekcím Neisseriemi c/ Deficit MBL deficit mannan binding lektinu (lektinová cesta aktivace komplementu), různé infekce, sklon k autoimunitám, asociace s alergiemi.

24 V. Poruchy komplementu d/ Hereditární angioedém (HAE)
Absence nebo funkční porucha C1 inhibitoru Otoky kůže, sliznic úst a hrtanu, otoky střevní sliznice napodobující NPB v důsledku dysregulace bradykininu (regulován C1-inhibitorem) Spouštěcím faktorem nejčastěji poranění, chirugický nebo stomatologický výkon Otoky laryngu jsou život ohrožující bez akutní léčby Ter: preventivně – androgenní hormony Danazol), kys.tranexamová Akutně – podání koncentrátu C1 INH nebo čerstvé plasmy, nově ikatibant (selekt.antagonista receptorů pro bradykinin) Může být i sekundární!

25 VI. Sekundární imunodeficity
AIDS Akutní a chronická virová onemocnění – infekční mononukleosa, chřipka Metabolické poruchy – diabetes, urémie Autoimunitní onemocnění – protil. proti imunokompetentním buňkám – neutrofily, lymfocyty Alergické choroby Chronické choroby GIT a jater Maligní onemocnění Popáleniny, pooperační stavy, traumata Těžké výživové karence Chronické infekce Ionizující záření Polékové imunodeficience, imunosuprese Chronický stress Chronická expozice chemickým škodlivinám

26 VI. Sekundární imunodeficity
Splenektomie - porucha tvorby protilátek proti opouzřeným mikroorganismům, hlavně Pneumokokům Choroby ze ztrát imunoglobulinů – nefrotický syndrom - střevní lymfangiektazie Lymfomy, myelomy, CLL

27 AIDS Infekce retrovirem HIV 1 nebo HIV 2
Současná incidence 40 mil.lidí, převážně centrální Afrika, 5mil nových infekcí ročně, 3 mil úmrtí ročně ČR – 10/06 HIV+ 904/248 AIDS 204/14, úmrtí 23/2 Virus napadá receptor CD4 na Th CD4+ lymfocytech, makrofágy a buňky CNS Genetická informace viru se přepíše do DNA buňky a infikovaná buňka replikuje virus Přenos krevní cestou pohlavním stykem intrauterinně matka – plod, mateřským mlékem Fáze – akutní (flu-like sy) asymptomatická – několik let, množení viru symptomatická – infekce, autoimunity, nádory, alergie finální – zhroucení systému, oportunní infekce

28 AIDS léčba Inhibitory reverzní transkriptázy (zidovudine, dideoxyinosine, dideoxycytosine, 3-thiacytosine) Inhibitory proteázy - blokují virovou proteázu Kombinovaná léčba Antimikrobiální léčba

29 Substituční léčba imunoglobuliny
vyrábějí se frakcionací lidské plazmy od většího množství (1000) dárců vyšetřování dárců, inaktivační postupy k minimalizaci rizika přenosu infekce obsahují převážně IgG, jen minimální obsah IgA preparáty pro i.v. (Gammagard, Octagam) nebo s.c. použití (Subcuvia, Gammanorm)

30 Indikace substituční léčby
primární protilátkové imunodeficity (IVIG) deficit podtříd IgG, deficit specifických protilátek, sekundární protilátkové imunodeficience, kombinované poruchy imunity

31 Dávkování agamaglobulinémie – i.v. imunoglobuliny 400-600 mg/kg/měsíc
pravidelná substituce v denních stacionářích v intervalech 3-4 týdnů v některých zemích existuje „home therapy“ s aplikací s.c. infusní pumpou

32 Nežádoucí účinky alergické reakce až anafylaktický šok [u menších reakcí (třesavka, bolest hlavy, třesavka) obvykle postačí jen zpomalení infúze]