Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Syntéza a degradace mastných kyselin Zdeňka Klusáčková.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Syntéza a degradace mastných kyselin Zdeňka Klusáčková."— Transkript prezentace:

1 Syntéza a degradace mastných kyselin Zdeňka Klusáčková

2 Mastné kyseliny (fatty acids, FA) většinou sudý počet atomů uhlíku a lineární řetězec v esterifikované formě jako součást lipidů v neesterifikované formě v plasměvazba na albumin Dělení FA: dle počtu dvojných vazeb bez dvojné vazby jedna dvojná vazba více dvojných vazeb nasycené FA (SAFA) mononenasycené FA (MUFA) polynenasycené FA (PUFA) dle délky řetězce C 20 FA s krátkým řetězcem (SCFA) FA se středně dlouhým řetězcem (MCFA) FA se dlouhým řetězcem (LCFA) FA s velmi dlouhým řetězcem (VLCFA)

3 Přehled běžných FA

4 Triacylglyceroly hlavní zásobní forma FA acylglyceroly s třemi acylovými skupinami skladované především v tukové tkáni

5 význam: skladování energie ve formě TAG acyl-CoA a glycerol-3-fosfát zabudování TAG do lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) vstup VLDL do krevního oběhu transport TAG z jaterních buněk k ostatním tkáním cestou VLDL Biosyntéza FA syntéza TAG v játrech (zejména kosterní sval, tuková tkáň) průběh biosyntézy FA při nadbytku energie (zvýšený kalorický příjem)

6 Biosyntéza FA převážně v játrech, tukové tkáni, mléčné žláze při laktaci (vždy při přebytku kalorií) lokalizace: cytoplazma buňky (do C 16 ) endoplazmatické retikulum, mitochondrie enzymy: acetyl-CoA-karboxylasa(HCO zdroj CO 2, biotin, ATP) synthasa mastných kyselin(NADPH + H +, kyselina pantothenová) primární substrát: acetyl-CoA konečný produkt: palmitát (elongace = prodlužování řetězce)

7 postupné prodlužování FA o dva uhlíky v každém cyklu Biosyntéza FA uskutečnění biosyntézy FA na multienzymovém komplexu – synthasa FA průběh biosyntézy FA do délky řetězce C 16 (palmitát) palmitát prekursorem nasycených i nenasycených FA: nasycené FA (> C 16 )elongační systémy nenasycené FA desaturační systémy

8 Výchozí látky pro biosyntézu FA Acetyl-CoA1. zdroj: oxidační dekarboxylace pyruvátu (hlavní zdroj glukóza) NADPH + H + 2. zdroj: pentosový cyklus (hlavní zdroj) přeměna malátu na pyruvát (NADP + -dependentní malátdehydrogenasa - „jablečný enzym”) transport přes vnitřní mitochondriální membránu ve formě citrátu přeměna isocitrátu na α-ketoglutarát (isocitrátdehydrogenasa) degradace FA, ketolátek, ketogenních aminokyselin

9 Výchozí látky pro biosyntézu FA Acetyl-CoA pyruvát oxalacetátacetyl-CoA citrát oxalacetát malát pyruvát cytosol mitochondriální matrix vnitřní mitochondrilání membrána pyruvátkarboxylasapyruvátdehydrogenasa citrátsynthasa ATP-citrátlyasa NADH + H + NAD + ATP + HSCoA acetyl-CoA + ADP + Pi NADP + NADPH + H + + CO 2 glukóza malátdehydrogenasa NADP + -dependentní malátdehydrogenasa NAD + -dependentní

10 Výchozí látky pro biosyntézu FA NADPH + H + glukóza glukóza-6-fosfát fruktóza-6-fosfát fruktóza-1,6-bisfosfát glyceraldehyd-3-fosfátdihydroxyacetonfosfát pyruvát citrát isocitrát α-ketoglutarát sukcinyl-CoA sukcinát fumarát malát oxalacetát acetyl-CoA citrát oxalacetát malát acetyl-CoA NADPH + H + + CO 2 NADP + NADPH + H + + CO 2 pentosafosfátová dráha isocitrát α-ketoglutarát NADPH + H + malátdehydrogenasa isocitrátdehydrogenasa pyruvát cytosol mitochondrie

11 Biosyntéza FA Tvorba malonyl-CoA HCO ATPADP + P i enzym-biotinenzym-biotin-COO - enzym-biotin acetyl-CoA malonyl-CoA biotinyl-enzymkarboxybiotinyl-enzym + 1karboxylace biotinu2 přenos karboxylové skupiny na acetyl-CoA tvorba malonyl-CoA enzym – acetyl-CoA-karboxylasa

12 Biosyntéza FA Regulace na úrovni ACC acetyl-CoAmalonyl-CoA palmitátglukózacitrátpalmitoyl-CoA acetyl-CoA-karboxylasa proteinkináza A AMP-dependentní proteinkináza A inzulinAMP cAMP glukagonadrenalin

13 Biosyntéza FA Synthasa FA

14 Biosyntéza FA Průběh biosyntézy FA acetyl-CoAmalonyl-CoA acetyltransacylasa acyl(acetyl)-malonyl- -enzymový komplex CoASH transacylace malonyltransacylasa

15 Biosyntéza FA acyl(acetyl)-malonyl-enzymový komplex 3-ketoacyl-enzymový komplex (acetacetyl-enzymový komplex) 3-ketoacyl-synthasa CO 2 kondenzační reakce Průběh biosyntézy FA

16 Biosyntéza FA 3-ketoacyl-enzymový komplex (acetacetyl-enzymový komplex) 3-hydroxyacyl-enzymový komplex NADPH + H + NADP + 3-ketoacyl-reduktasa Průběh biosyntézy FA H2OH2O 3-hydroxyacyl- dehydratasa 2,3-nenasycený acyl-enzymový komplexacyl-enzymový komplex NADPH + H + NADP + enoylreduktasa první redukce dehydratace druhá redukce

17 Biosyntéza FA Opakování cyklu acyl-enzymový komplex (palmitoyl-enzymový komplex) CoASH malonyl-CoA

18 Biosyntéza FA Uvolnění palmitátu palmitoyl-enzymový komplex H2OH2O + palmitát thioesterasa

19 Biosyntéza FA Osud palmitátu po biosyntéze FA palmitátpalmitoyl-CoA acylglyceroly estery cholesterolu acyl-CoA esterifikace elongace desaturace acyl-CoA-synthetasa ATP + CoA AMP + PP i

20 Biosyntéza FA Elongace řetězce mastných kyselin mikrosomální systém elongace1. v endoplazmatickém retikulu malonyl-CoA – donor dvouuhlíkatých jednotek prodlužování nasycených i nenasycených FA kyselina palmitová (C16) synthasa mastných kyselin FA > C16 elongasy (prodlužování řetězce) mitochondriální systém elongace2. v mitochondriích acetyl-CoA – donor dvouuhlíkaté jednotky NADPH + H + – donor redukčních ekvivalentů není obráceným pochodem β-oxidace FA

21 Biosyntéza FA Mikrosomální systém prodlužování FA acetyl-CoAmalonyl-CoA3-ketoacyl-CoA 3-hydroxyacyl-CoA 2,3-nenasycený acyl-CoA acyl-CoA CoASH + CO 2 NADPH + H + NADP + H2OH2ONADPH + H + NADP + + synthasa reduktasa hydratasa reduktasa CoASH + CO 2 + NADPH + H + NADP + H2OH2O NADPH + H + NADP + palmitoyl-CoAmalonyl-CoA stearoyl-CoA Příklad:

22 Biosyntéza FA Desaturace řetězce mastných kyselin v endoplazmatickém retikulu proces vyžadující O 2, NADH, cytochrom b 5

23 Degradace FA význam: zásadní zdroj energie (zejména mezi jídly, v noci, při zvýšeném požadavku na přísun energie – cvičení) uvolnění FA z triacylglycerolů tukové tkáně do krevního oběhu v krevním oběhu vazba FA na albumin transport ke tkáním vstup FA do cílových buněkaktivace na acyl-CoA přenos acyl-CoA pomocí karnitinu do mitochondrieβ-oxidace FA Hlavní FA uvolňované z tukové tkáně pro získání energie: kyselina palmitová kyselina olejová kyselina stearová

24 Degradace FA Mechanismy odbourávání FA FA s dlouhým řetězcem (LCFA, C 12 – C 20 ) nenasycené FA FA s lichým počtem uhlíkových atomů FA s velmi dlouhým řetězcem (VLCFA, > C 20 ) FA s C 10 či C 12 FA s dlouhým větveným řetězcem mitochondriální β-oxidace modifikovaná peroxisomální β-oxidace peroxisomální α-oxidace ω-oxidace

25 Degradace FA Mechanismy odbourávání FA α-oxidace ω-oxidace β-oxidace

26 převážně ve svalech lokalizace: matrix mitochondrie peroxisom enzymy: acyl-CoA-synthetasa karnitinpalmitoyltransferasa I a II, karnitinacylkarnitintranslokasa substrát: acyl-CoA konečný produkt: acetyl-CoA Degradace FA β-oxidace FA dehydrogenasy (FAD, NAD + ), hydratasa, thiolasa případně propionyl-CoA

27 Degradace FA β-oxidace FA postupné zkracování FA o dva uhlíky v každém cyklu oxidace acetyl-CoA na CO 2 a H 2 O v citrátovém cyklu vznik 8 molekul acetyl-CoA při úplném odbourání kyseliny palmitové odštěpení dvou atomů uhlíku ve formě acetyl-CoA dosažení úplné oxidace FA PRODUKCE VELKÉHO MNOŽSTVÍ ATP OXIDACÍ FA produkce NADH, FADH 2 reoxidace v dýchacím řetězci za tvorby ATP

28 Aktivace FA mastná kyselinaATP pyrofosfát (PP i ) acyl-CoAAMP acyl-CoA-synthetasa pyrofosfatasa acyladenylát mastná kyselina + ATP + CoASH acyl-CoA + AMP + PP i PP i + H 2 O2P i Degradace FA

29 Úloha karnitinu při transportu FA do mitochondrie Přes vnitřní mitochondriální membránu FA přeneseny pomocí karnitinu a tří enzymů: karnitinpalmitoyltransferasa I (CPT I) přenos acylu na karnitin karnitinacylkarnitintranslokasa přenos acylkarnitinu přes vnitřní mitochondriální membránu karnitinpalmitoyltransferasa II (CPT II) přenos acylu z acylkarnitinu zpět na CoA v matrix mitochondrie Degradace FA

30 acyl-CoA trans-Δ 2 -enoyl-CoA L-β-hydroxyacyl-CoA β-ketoacyl-CoA acyl-CoAacetyl-CoA acyl-CoA-dehydrogenasa enoyl-CoA-hydratasa L-β-hydroxyacyl-CoA- -dehydrogenasa β-ketoacyl-CoA-thiolasa β-oxidace FA Kroky cyklu: dehydrogenace oxidace pomocí FAD vznik nenasycené kyseliny hydratace adice vody na β-uhlíku vznik β-hydroxykyseliny dehydrogenace oxidace pomocí NAD + vznik β-oxokyseliny štěpení za účasti koenzymu A vznik acetyl-CoA vznik acyl-CoA o dva uhlíky kratší Degradace FA

31 Oxidace nenasycených FA 3 acetyl-CoA3 cykly β-oxidace β-oxidace 1 acetyl-CoA linoleoyl-CoA NADPH + H + NADP + enoyl-CoA-isomerasa dienoyl-CoA-reduktasa acyl-CoA-dehydrogenasa cis-Δ 3, cis-Δ 6 trans-Δ 2, cis-Δ 6 cis-Δ 4 trans-Δ 2, cis-Δ 4 trans-Δ 3 trans-Δ 2 cis Δ 9, cis-Δ 12 4 cykly β-oxidace 5 acetyl-CoA nejzastoupenější nenasycené FA v potravě: degradace nenasycené FA β-oxidací k místu dvojné vazby přeměna cis-izomeru FA specifickou isomerasou na trans-izomer pokračování procesu β-oxidace k místu další dvojné vazby Degradace FA kyselina olejová, linolová odstranění dvojné vazby mezi C 4 a C 5 redukcí tvorba dvojné vazby mezi C 2 a C 3 dehydrogenací intramolekulární přesun dvojné vazby další proces β-oxidace

32 Degradace FA Oxidace FA s lichým počtem atomů uhlíku propionyl-CoA D-methylmalonyl-CoA L-methylmalonyl-CoA sukcinyl-CoA HCO ATP ADP + P i propionyl-CoA-karboxylasa (biotin) methylmalonyl-CoA-mutasa (B 12 ) methylmalonyl-CoA-racemasa zkrácení FA na C 5 vznik acetyl-CoA a propionyl-CoA karboxylace propionyl-CoA epimerizace D-formy na L-formu intramolekulární přeskupení za vzniku sukcinyl-CoA vstup sukcinyl-CoA do citrátového cyklu zastavení β-oxidace

33 Degradace FA Peroxisomální oxidace FA A) mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem VLCFA („very-long chain FA”, > 20 C) Odlišnosti v průběhu β-oxidace FA v mitochondrii a v peroxisomu : 1. krok – dehydrogenace pomocí FAD mitochondrie: elektrony z FADH 2 předávány do dýchacího řetězce, kde jsou přenášeny na O 2 za vzniku H 2 O a energie ATP peroxisom: elektrony z FADH 2 předávány na O 2 za vzniku H 2 O 2, který je rozkládán katalasou na H 2 O a O 2 3. krok – dehydrogenace pomocí NAD + mitochondrie: reoxidace NADH v dýchacím řetězci peroxisom: reoxidace NADH není možná, export do cytosolu či do mitochondrie transport acyl-CoA do peroxisomu bez účasti karnitinu

34 Degradace FA Peroxisomální oxidace FA Odlišnosti v průběhu β-oxidace FA v mitochondrii a v peroxisomu : 4. krok – štěpení za účasti koenzymu A mitochondrie: metabolizace v citrátovém cyklu peroxisom: export do cytosolu, do mitochondrie (oxidace) acetyl-CoA využití pro syntézu cholesterolu a žlučových kyselin využití pro syntézu mastných kyselin fosfolipidů

35 Degradace FA Peroxisomální oxidace FA zkrácení FA na C 4 - C 6 možný přenos acetylů z acetyl-CoA i zkrácené FA v peroxisomu na karnitin za vzniku acetylkarnitinu, resp. acylkarnitinu přesun acylkarnitinu do mitochondrie přeměna acylkarnitinu na acyl-CoA v mitochondrii vstup acyl-CoA do β-oxidace VLCFA – FA s velmi dlouhým řetězcem, VLACS – acyl-CoA-synthetasa pro FA s velmi dlouhým řetězcem, MCFA – FA se středně dlouhým řetězcem, SCFA – FA s krátkým řetězcem, CAT – karnitinacetyltransferasa, COT – karnitinoktanoyltransferasa, CAC – karnitinacylkarnitintranslokasa, CPTI – karnitinpalmitoyltransferasa I, CPT II – karnitinpalmitoyltransferasa II zastavení β-oxidace

36 Degradace FA Peroxisomální oxidace FA B) mastné kyseliny s dlouhým větveným řetězcem blokace β-oxidace přítomností alkylové skupiny na C β α-oxidace hydroxylace na C α odštěpení původní karboxylové skupiny ve formě CO 2 methylová skupina v poloze α přenos FA ve formě acylkarnitinu do mitochondrie zkrácení FA na cca 8 uhlíků dokončení β-oxidace v mitochondrii

37 Refsumova choroba vzácné, autosomálně recesivně dědičné onemocnění fytanová kyselina produkt metabolismu fytolu (součástí chlorofylu) v mléce, živočišných tucích snížená aktivita peroxisomální α-hydroxylasyakumulace kyseliny fytanové (tkáně nervového systému, sérum) ataxie, noční slepota, poruchy sluchu, kožní změny aj.

38 Degradace FA ω-oxidace FA minoritní dráha oxidace FA v endoplasmatickém retikulu postupná oxidace na ω-uhlíku -CH 3 - CH 2 OH -COOH vznik dikarboxylové kyseliny vstup dikarboxylové kyseliny do β-oxidace zkrácení FA na kyselinu adipovou (C 6 ) či suberovou (C 8 ) vyloučení močí

39 Degradace FA Regulace β-oxidace FA acetyl-CoAmalonyl-CoACPT I β-oxidace ACC A) energetickými nároky buňky hladinou ATP, NADH: FA nemohou být oxidovány rychleji, než jsou NADH a FADH 2 reoxidovány v dýchacím řětězci B) na úrovni karnitinpalmitoyltransferasy I (CPT I) CPT I inhibována malonyl-CoA, který vzniká v syntéze FA účinkem acetyl-CoA karboxylasy (ACC) aktivní syntéza FAinhibice β-oxidace

40 Srovnání biosyntézy a degradace FA

41 v játrech lokalizace: matrix mitochondrie substrát: acetyl-CoA produkt: aceton acetacetát Ketolátky Ketogeneze D-β-hydroxybutyrát zdroj: syntéza při nadbytku acetyl-CoA význam: energetické substráty pro extrahepatální tkáně

42 Ketolátky Ketogeneze

43 Ketolátky Ketogeneze acetacetát spontánní dekarboxylace na aceton přeměna na D-β-hydroxybutyrát enzymem D-β-hydroxybutyrát dehydrogenasou odpadní produkt (plíce, moč) energetické substráty pro extrahepatální tkáně

44 Ketolátky Využití ketolátek citrátový cyklus zdroj energie pro extrahepatální tkáně (zejména srdce, kosterní sval) za hladovění hlavní zdroj energie pro mozek uvolnění energie ve vodě rozpustné ekvivalenty FA

45 Ketolátky Tvorba, využití, exkrece ketolátek acetyl-CoA oxidace v citrátovém cyklu (játra) přeměna na ketolátky (játra - mitochondrie) uvolnění ketolátek do krve transport ke tkáním

46 Ketolátky lipolýza FFA v plasmě β-oxidace FA nadbytek acetyl-CoA ketogeneze zvýšená ketogeneze: hladovění delší cvičení diabetes mellitus dieta s vysokým obsahem tuků dieta s nízkým obsahem sacharidů využití ketolátek jako energetického zdroje šetření glukosy a svalových proteinů (kosterní sval, buňky střevní mukosy, adipocyty, mozek, srdce aj.) Ketogeneze

47 Použitá literatura a zdroje Marks, A.; Lieberman, M. Marks' basic medical biochemistry: a clinical approach. 3rd edition. Lippincott Williams & Wilkins, Meisenberg, G.; Simmons, W. H. Principles of medical biochemistry. 2nd edition. Elsevier, Matouš a kol. Základy lékařské chemie a biochemie. Galén, Devlin, T. M. Textbook of biochemistry: with clinical correlations. 6th edition. Wiley-Liss, Murray et al. Harper's Biochemistry. 25th edition. Appleton & Lange, 2000.


Stáhnout ppt "Syntéza a degradace mastných kyselin Zdeňka Klusáčková."

Podobné prezentace


Reklamy Google