Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Farmakodynamika Copak to je ???????? Mechanismus účinku léčiv!! (na molekulární úrovni) MUDr. Vladimír Moravec.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Farmakodynamika Copak to je ???????? Mechanismus účinku léčiv!! (na molekulární úrovni) MUDr. Vladimír Moravec."— Transkript prezentace:

1

2 Farmakodynamika Copak to je ????????

3 Mechanismus účinku léčiv!! (na molekulární úrovni) MUDr. Vladimír Moravec

4 A. Pozorování účinku léčiva:

5 Pozorování účinku léčiva: Mechanizmy účinků léčiv: Na orgánové úrovni (např. pokles TK po dihydropyridinech  reflexní tachykardie) Na tkáňové úrovni Na buněčné úrovni - - Molekulární farmakologie (např. neuronální sítě - viz př presynaptického útlumu) Na receptorové úrovni - - Molekulární farmakologie

6 Studium receptorů 1: 1.Kvantitativní sledování vztahů mezi koncentrací látky a vyvolaným účinkem. 2.Kvantitativní rozbor interakce: agonista-antagonista 3.Studium vztahů mezi strukturou a účinkem molekuly.

7 Studium receptorů 2: Studovat lze biologické odpovědi: tkáně, orgánu, tkáňového preparátu. Izolace receptoru vs. Schopnost vyvolat biologickou odpověď (Struktura vs. Funkčnost!!!)

8 Typy účinků léčiv: Nespecifický účinek – Látka reaguje pouze na základě svých obecných fyzikálně-chemických vlastností. Nejsou požadavky na přesnou chemickou strukturu Specifický účinek – Efekt je vyvolán působením farmaka na receptor pro danou látku.

9 1.Nespecifický účinek-příklady1: Těkavé liposolubilní látky - narkóza Osmoticky aktivní látky - osmotická diuretika, salinická projímadla, plasma- expandery. Kyseliny, zásady, látky vázající ionty - acida, antacida, iontoměniče. Oxidují a redukující látky - th. Intoxikací.

10 1.Nespecifický účinek-příklady2: Látky srážející bílkoviny - adstringencia. Látky hlenovité - snižují dráždění sliznic Veliký aktivní povrch částic - adsorbencia. Povrchové napětí - mýdla, detergencia (čištění povrchů, antimikrobiální účinek) Radionuklidy - dg, th,. Zdroj záření Látky RTG nepropustné - RTGkontrast

11

12 2.Specifický účinek léčiv- Co to je receptor??: =Cílová bílkovina nesoucí specificky uspořádané místo, které přijímá molekulu účinné látky (farmakon, hormon, mediátor). Interakcí se aktivuje a tím spouští řetězec reakcí vyúsťující v konečný účinek.

13 2.Specifický účinek- Df. Účinné látky: Účinná látka musí mít zcela určité chemické složení (rozložení nábojů, stereoizomerie) Spec. Účinek se vyznačuje: 1.vysokou selektivitou 2.nízkou koncentrací látky 3.existencí spec. antagonistů

14 Vlastnosti podávaného léčiva 1. Se zvyšováním dávky (koncentrace) látky se zvyšuje odpověď Zvýšení dávky (koncentrace) nad určitou hodnotu již nevede k dalšímu zvýšení účinku.

15 Vztah mezi dávkou a účinkem

16 Afinita a Aktivita receptoru ?? Vztah podobný enzym-substrát: Při posuzování farmaka rozlišujeme: a) afinitu k receptoru- -vztah obou molekul vytvořit komplex b) vnitřní aktivitu- -schopnost vyvolat změnu v uspořádání receptoru, která způsobí další děj v reakčním řetězci.

17 Typy působení léčiv na receptorech: Agonista kompetitivní antagonista ireverzibilní antagonista Nekompetitivní antagonista Parciální agonismus (kompetitivní dualismus)

18 % ANALGESIE DÁVKA mg/kg F B M „miligramová“ účinnost („P O T E N C Y“) účinnost - „E F F I C A C Y“ Afinita Vnitřní aktivita 1 0,5 0 N

19 AGONISTÉ - ANTAGONISTÉ: plní agonisté: vnitřní aktivita  1 např. M (morfin) a F (fentanyl) parciální agonisté: 0 < vnitřní aktivita < 1 např. B(buprenorfin) antagonisté: vnitřní aktivita  0 např. N (naloxon)

20 ANTAGONIZACE ÚČINKU AGONISTŮ kompetitivní antagonismus (plný agonista + antagonista   posun křivky závislosti účinku na dávce doprava) kompetitivní dualismus (plný agonista + parciální agonista   antagonizace plného agonisty, ale přítomen vlastní částečný agonistický účinek parciálního agonisty) nekompetitivní antagonismus agonista je antagonizován na jiném místě než na kterém působí   dochází ke snižování dosažitelného maxima účinku

21 Zvláštní situace: Receptorová rezerva Kooperativní receptorové systémy Desenzitizace receptorů 1.odtržení spřažení 2.změna konformace receptoru 3.internalizace receptoru

22 B. Vlastnosti receptorů.

23 Vlastnosti receptorů: Struktura většiny receptorů=bílkoviny 1.Regulační bílkoviny (neurotransmitery, hormony) 2.Enzymy (dihydrofolátreduktáza- metotrexát)viz dále.. 3.Transportní bílkoviny (Na-K-ATPáza- digitalis) 4.Strukturní bílkoviny (tubulin-kolchicin)

24 2. ENZYMY jsou místem působení asi 30% léčiv

25 Dělení receptorů-dle výskytu: 1. V buněčné membráně: a) iontové kanály b) ovlivnění AC 2. V buňce - rec. Steroidních hormonů 3.Molekuly extracelulárních enzymů - plazm. acetylcholinesteráza

26 RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“) Katzung 2-12 ale raději GABA A Katzung BG, 2001 Nikotinový receptor pentamerní struktura - pět jednotek obklopuje kanálek, který je v klidu zavřený

27 Remedia 1998 RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“) GABA A receptor - pentamerní struktura - receptor pro GABA, pro modulující látky (např. benzodiazepiny)

28 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) Katzung Fig 2-14 Katzung BG, 2001sedminásobný průnik membránou, extracelulární část (NH 2 konec), intracelulární část (karboxylový konec), místa pro vazbu ligand, G proteinu

29 Dopaminový receptor

30 Dopaminový receptor- aktivovaný.

31 Mechanismy přenosu signálu přes CP membránu. 1.ligand rozpustný v tucích 2.transmembránová receptorová bílkovina 3.transmembránový iontový kanál 4.spřažené receptory s G-proteinem. 5.neznáme: růstový hormon, interferon, lymfokiny,...

32 Druzí poslové cAMP Kalcium a fosfoinositidy cGMP Společný motiv - fosforylace (tyrozinkinázy, proteinkinázy)

33

34

35 C. Pár poznatků o chirální farmakologii Optická stereoizomerie léčiv

36 Chirální farmakologie 25 % používaných léčiv jsou chirální molekuly více než 80 % je používáno v racemické formě

37 Stereoizomerie - optická izomerie asymetrické centrum - uhlík (N, Si, P, S, …)  optická aktivita (schopnost stáčet rovinu pol. světla) antipody, enantiomery - liší se konfigurací v centru chirality  zrcadlové obrazy pravotočivý (+)………………….levotočivý (-) shodné fyzikální a chemické vlastnosti, ale různá biologická aktivita racemát, racemická směs (50:50) Fischerova konvence D-; L- (glyceraldehyd, serin) - cukry, AMK

38 Optické izomery rozdílné farmakokinetické a farmakodynamické úč. odlišná interakce s plazmat. bílk., enzymy, transportními systémy, kanály, specifickými receptory rozdíly –kvantitativní R-(-)-adrenalin 15x účinnější než pravotočivý antipod S-(+)-methacholin 250x silnější cholinomimetikum S-(-)-propranolol účinným antipodem S-(+)-naproxen účinným antipodem R-(-)-terbutalin 200 x účinnější –kvalitativní R-sotalol je betalytikum, S-sotalol je antiarytmikum dextropropoxyfen (analgetikum) x levopropoxyfen (antitusikum)

39 Optické izomery opačné úč. –R-(-)-zacoprid je anxiolytikum x S-(+)-zacoprid je anxiogenní –(+)-picenadol je opioidní agonista x (-)-izomer je antagonista –(+)-clomifen je antiestrogen x (-)-izomer je estrogenní agonista rozdíly v NÚ –S-penicilamin účinný x R-antipod vysoce toxický –thalidomid - za teratogenitu zodpovědný S-izomer (! racemizace) nejsou rozdíly –dobutamin, promethazin doplňkový efekt –R-(+)-tramadol je agonista  -rec; S-(-)-izomer je SNRI --- analgesie –d-nebivolol je  -bl., l-nebivolol je vasodilatans --- hypotenze

40 Optické izomery stereoizomery nejsou konfiguračně stálé - chirální interkonverze  racemizace, epimerizace (pH, teplota, enzymy) farmaceutická, farmakologická S-(-)-hyoscyamin  atropin R-ibuprofen  účinný S-ibuprofen

41 Chiralita ve farmakokinetice resorpce –v případě aktivního či facilitovaného transportu (methotrexat) distribuce –vazba na plazm. bílkoviny - propranolol, timolol, atenolol biotransformace –různé metabolické cesty - selegilin –vzájemné ovlivnění enantiomerů - R-propafenon inhibuje metabolismus S-propafenonu –rozdílná inhibice jat. enzymů - S-(+)-fluoxetin je silnějším inhibitorem CYPD6

42 Chiralita ve farmakokinetice eliminace –rozdíly v clearance (verapamil, propranolol, pindolol) lékové interakce –sulfinpyrazon snižuje clearance S-warfarinu, ale zvyšuje clearance R-warfarinu

43 Chiralita v nežádoucích úč. toxicita mianserinu (agranulocytóza, hepatotoxicita) je závislá na R- enantiomeru levodropropizin - nižší výskyt denní spavosti levofloxacin má nižší neurotoxicitu než ofloxacin R-p-HPPH je zodpovědný za gingivální hyperplázii fenytoinu R-salbutamol (levalbuterol) - nepůsobí bronchiální hyperreaktivitu

44 Warfarin S-warfarin rychleji eliminován než R-warfarin a je 3-5x účinnějším antikoagulanciem biotransformovány jinými cestami Lékové interakce: – clearance S-warfarinR-warfarin –cimetidin  0 –cotrimoxazol   –metronidazol0  –sulfinpyrazon  

45 flurbiprofen S-(+)-flurbiprofen 500x silněji inhibuje COX oba izomery srovnatelné antinocicepční úč. (centrální úč.) každý izomer pro jiný typ bolesti zánětlivá x nezánětlivá ?? selektivita vůči COX-2 (R-izomery)

46 Chiral (racemic) switching motivace –  th. účinku +  NÚ ……..  th. index –urychlení nástupu úč. a prodloužení biol. poločasu –možnost snížení dávky –  potenciál k lékovým interakcím –prodloužení patentu „blockbuster drugs“ - fluoxetin, omeprazol

47 Chiral switching neúspěchy –dilevalol (parciální  2 -agonista) = R,R-labetalol nepůsobil posturální hypotenzi, ale byl hepatotoxický –dexfenfluramin - valvulopatie a pulmonální hypertenze S-ropivacain; S-bupivacain (levobupivacain) nižší kardiotoxicita S-ketamin - nižší výskyt NÚ S-ibuprofen - rychlejší nástup účinku (? R- ibuprofen..COX-2)

48


Stáhnout ppt "Farmakodynamika Copak to je ???????? Mechanismus účinku léčiv!! (na molekulární úrovni) MUDr. Vladimír Moravec."

Podobné prezentace


Reklamy Google