Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

ANTIEPILEPTIKA PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Ústav farmakologie LF HK UK.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "ANTIEPILEPTIKA PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Ústav farmakologie LF HK UK."— Transkript prezentace:

1 ANTIEPILEPTIKA PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Ústav farmakologie LF HK UK

2 Epilepsie (lidový název - padoucnice) Definice   chronické záchvatovité onemocnění CNS s různou etiologií i symptomatologií - charakterizované rekurentními abnormálními vysokofrekvenčními výboji v mozku   „stav s opakujícími se záchvaty přechodné mozkové dysfunkce podmíněné excesivními výboji mozkových neuronů“ Spíše než o jednotné onemocnění se jedná o skupinu poruch mozku projevujících se opakovanými záchvaty (paroxysmy)   Epilepsie x epileptický záchvat („seizure“)   Epileptický záchvat = vždy křeče (např. absence)   Křeče = vždy epileptický záchvat Epidemiologie: 0,5-1 % populace Etiologie: velmi různorodá!!! 1. 1.idiopatická (neznámé příčiny – genetické abnormality?!) 2. 2.mozkové trauma, infekce, iktus, intoxikace….

3 Druhy záchvatů A) Parciální záchvaty (fokální, 60 %) isolované - lokalizované do určité oblasti mozku (dle toho se projevují); může být „AURA“   Jednoduché (prosté) – vědomí zachováno!!! 0,5-3 min   Motorika: záškuby sval. skupin, spasmy nebo rigidita   Smysly: neobvyklé vjemy – visuální, čichové, chuťové,   Psychické: poruchy paměti nebo emoční - „déja vu“, strach   Komplexní – dočasné bezvědomí   Automatismy: mlaskání rty, žvýkání, vrtění, chození tam a sem   Sekundárně generalizované   Začínají jako parciální a pak přechod do generalizované formy

4 Druhy záchvatů B) Generalizované (vždy bezvědomí)   GRAND MAL – tonicko-klonický záchvat (1-3 min)   Náhlá ztráta vědomí - většinou bez varování  pád na zem   Generalizovaná tonická kontrakce kosterního svalstva, extenze končetin, záda prohnutá, zvukové fenomény - epileptický „pláč“ (0,5 min)   Klonická fáze – silné synchronní záškuby končetin a celého svalstva (postupně klesá intenzita)   Po nabytí vědomí – amnézie, zmatenost, úzkost, únava, vyčerpání   Může nastat – únik moči, někdy i feces

5 B) Generalizované (vždy bezvědomí)   PETIT MAL (ABSENCE)   Náhlá ztráta vědomí (většinou <15s)   Přerušení činnosti jinak minimální manifestace pohled do prázdna (pohyby očních víček!!!)   Amnézie   Frekvence až několik desítek denně (narušení vývoje)   Děti (adolescenti)!!!   Myoklonické (isolované záškuby – „shock-like“)   Tonické (sval ztuhlost – rigidita)   Atonické (ztráta svalového tonu) Druhy záchvatů

6 Status epilepticus (generalizovaný konvulzivní, GCSE)   Většina záchvatů spontánně odezní – výjimkou je právě SE!   SE: Stav dlouhotrvajícího epileptického záchvatu, resp. stav, kdy jeden záchvat navazuje na druhý bez úplného zotavení (nabytí vědomí)   Život ohrožující zejména tonicko-klonický typ (GCSE)   Tonicko-klonický záchvat delší než 5 min vyžaduje léčbu   Signifikantní morbidita i mortalita (5-15%)   Negativní energetická bilance mozku   Respirační insuficience, hypoxie, hypertermie, rabdomyolýza   Na rozdíl od isolovaného záchvatu VYŽADUJE LÉKAŘSKOU PÉČI   Dif. diagnostika – např. intoxikace: isoniazid (deplece B6), stimulancia…

7 VIDEO UKÁZKA (vzpomeňte si na seminář)

8 Farmakoterapie epilepsie   Farmakoterapie je základním terapeutickým přístupem (chirurgická léčba a elektrostimulace mají podstatně menší význam)   CÍL: potlačit či výrazně redukovat výskyt epileptických záchvatů   NENÍ KAUZÁLNÍ (bohužel…, etiologicky komplikované)   ALE ! signifikantní vliv na kvalitu života pacienta a jeho zapojení do společnosti, práce, destigmatizace atd.   Úspěch farmakoterapie (eliminace záchvatů) asi u 50 % pacientů a u dalších 25 % redukuje výskyt (75% odpověď)   Trvá dlouhodobě (i celý život!!! – tolerabilita, teratogenita!!!),   Přednost má monoterapie (kombinace může být problematická – interakce na úrovni PK i PD - TDM)   Před zavedením kombinace by měla být vyzkoušena monoterapie několika léčivy (2-3). Při kombinaci raději zůstat max. u 2 léčiv.   V kombinacích se mohou uplatnit léčiva bez PK interakcí: např. lamotrigin, gapapentin, levetiracetam   Volba léčiva – dle převažujícího typu záchvatu a dále dle snášenlivosti a reakce na léčbu (díl empirie)   Zahájení léčby spíše nižší dávkou a dle tolerability a odpovědi dávku titrujeme (zvláště u karbamazepinu, fenobarbitalu či lamotriginu)

9 Rizikové faktory   Náhlé vysazení farmakoterapie   Spánková deprivace, hypoglykémie, „stroboskop“   Nemoc, stres, alkohol nebo drogy Experimentální modely  Podání pentylentetrazolu  Elektrokonvulzivní metoda  GMO myši – spontánní záchvaty

10 Mechanismus účinku   Posílení GABA-ergní inhibice (hyperpolarizace m. a ↑ prahu pro AP)   Benzodiazepiny, barbituráty   Vigabatrin – ireverzibilní inhibice transamináz (enzym. inaktivující GABA)   Tiagabin – inhibice re-uptake GABA ze synaptické štěrbiny   Valproát – inhibice GABA- transaminázy a sukcinyl- semialdehyd-dehydrogenázy   Vliv na postreceptorové děje?   NE! Gabapentin! Převzato z: Goodman and Gillman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2006.

11 Mechanismus účinku   Inhibitory Na+ kanálů   Fenytoin   Karbamazepin   Lamotrigin   Valproát   Topiramát USE DEPENDENCE: 3 konformační stavy Na kanálů: „resting“ aktivníinaktivní Převzato z: Goodman and Gillman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2006.

12   Inhibice Ca 2+ kanálů typu T   Ethosuximid   Valproát (?) - -Redukce pacemakerového proudu podílejícího se na absencích   Kombinace mechanismů + např. inhibice GLU transmise Mechanismus účinku Převzato z: Goodman and Gillman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2006.

13 Farmakokinetika antiepileptik Je značně komplikovaná  význam TDM   Nelineární farmakokinetika (0. řádu) – fenytoin   Ovlivnění biotransformačních enzymů   Induktory CYP: fenobarbital, fenytoin, primidon, karbamazepin   Inhibice CYP: valproát, topiramát   Ovlivnění UGT! (UDP-glukuronid transferázy)   inhibice - valproát   indukce - lamotrigin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin   Vazba na plazmatické proteiny - stanovení volné frakce léčiva (nositel účinku) – pozor na kombinace: např. valproát + fenytoin

14 Indikace antiepileptik   Často úžívaná antiepileptika s širším indikačním spektrem (mimo absence):   Karbamazepin, fenytoin, valproát, lamotrigin   Parciální záchvaty   Karbamazepin, fenytoin, valproát, lamotrigin   Alternativa: gabapentin, topiramát, tiagabin   Tonicko-klonické (grand mal)   Fenytoin, karbamazepin, valproát   Alternativa: lamotrigin, topiramát, fenobarbital (primidon)   Absence (petit mal)   Ethosuximid   Valproát - zvláště je-li také přítomen výskyt tonicko-klonických záchvatů   Alternativa: lamotrigin   Myoklonické   Klonazepam, valproát   Alternativa: lamotrigin

15 Indikace antiepileptik Upraveno podle: E. Nešpor. Současné farmakologické přístupy k lečbě Epilepsie. Remedia 2003,6: absence myoklonické tonicko-atonické tonicko-klonické simplexní komplexní generalizované parciální sekundárně generalizované ethosuxi mid BenzodiazepinyKarbamazepin, fenytoin, vigabatrin, gabapentin, topiramát, tiagabin, levetiracetam valproát lamotrigin

16 Barbituráty   MÚ, FK, IND, KI, NÚ, Léčba intoxikace…. Již ZNÁTE!   Fenobarbital   první antiepileptikum   antiepileptické působení má většina barbiturátů, nicméně fenobarbital vykazuje antiepileptické působení v nižších koncentracích s ještě akceptovatelnou mírou sedace   Nežádoucí účinky (na dávce závislé):   sedace (přes rozvoj tolerance), snížení kognitivních a motorických funkcí.   Barbituráty byly do značné míry vytlačeny z klinické praxe fenytoinem a dalšími antiepileptiky (s ne tak výrazným sedativním efektem)   Primidon   Je významně biotranformován na fenobarbital   Indukce CYP 450

17   MÚ, FK, IND, KI, NÚ, Léčba intoxikace…. Již ZNÁTE!   Klonazepam   Patří mezi léky volby při myoklonických záchvatech   Event. alternativa u některých dalších záchvatů   Alternativa diazepamu při léčbě status epilepticus (i.v.)   Nevýhoda - na účinek se rozvíjí tolerance   Nežádoucí účinky: sedace (na dávce závislá), paradoxní excitace   Diazepam   i.v. léčba status epilepticus (rychlý nastup, redistribuce – rychlý ústup účinků)   Lorazepam (i.v., alternativa diazepamu v léčbě SE, pomalejší nástup ale delší trvání)   Klobazam Benzodiazepiny

18 Fenytoin   Derivát hydantoinu (odvozený od barbiturátů), ale jiný MÚ a absence výrazného sedativního/hypnotického účinku   MÚ: inhibice Na + kanálů (use dependence)   PK: 0. řádu s vysokou inter- i intraindividuální variabilitou  často obtížně predikovatelný účinek   Dobrá absorpce z GIT (téměř kompletní)   Více jak 90% vazba na plazmatické proteiny – interakce s valproátem - pro predikci účinku je možné stanovit volnou (nevázanou) frakci léčiva   Biotransformace – CYP 2C (saturabilně)  inaktivní metabolity   Farmakokinetika 0. řádu – malá změna v dávce  neočekávaně vysoká změna v plazmatických koncentracích (toxicita)!   Indukce CYP a UGT– snížení plazmatických koncentrací a účinku současně podávaných léčiv Pozor ! u hormonální kontracepce nebo warfarinu atd.

19   NÚ závislé na koncentraci (volného léčiva)   CNS: vertigo, ataxie, bolesti hlavy, diplopie, zmatenost (ale nikoliv sedace)   Opakované podání   hyperplazie dásní (> 30 % pacientů) – vylučuje se slinnými žlázkami a stimuluje je k proliferaci   hirsutismus, akné   megaloblastická anemie (deficit kyseliny listové)   osteomalacie   NÚ na dávce nezávislé   alergie - kožní vyrážky   iIdiosynkratické reakce – např. hepatitida   Teratogenita (orofaciální a srdeční malformace)   Upozornění: vliv lékové formy!   Problémy s kombinační léčbou Fenytoin – NÚ

20 Karbamazepin   Odvozen od TCA (struktura iminostilbenu)   Indikace do určité míry shodné s fenytoinem ( široké spektrum) + neuropatická bolest! + „mood stabilizer“   Široce užívaný v klinické praxi!   PK- nízká vazba na plazmat. proteiny - - indukce CYP (autoindukce) – nižší poločas po opak. podání - - snižuje účinek: warfarinu, p.o. kontraceptiv, kortikoidů   NÚ: různé druhy, ale většinou dobře tolerovaný na dávce závislé CNS – zmatenost, závratě ataxie….. na dávce nezávislé – kožní reakce; řídce se vykytují závažné jaterní selhání, inhibice krvetvorby   Raději NE kombinační léčba (interakce)!!!

21 Valproát   Není příbuzný žádnému jinému antiepileptiku (náhodný objev)   Velmi široké spektrum (zvláště u dětí)   jako jediný účinkuje na grand i petit mal!   kromě toho psychiatrické indikace („mood stabilizer“) zvláště u komorbidity s epilepsií   Relativně málo toxický (nízká frekvence NÚ)   MÚ: komplexní a patrně ne zcela objasněn (inhibice Na + kanálů, inhibice rozkladu GABA….)   PK: vysoká vazba na plazmatické proteiny, inhibice CYP450, vylučuje se jako metabolit močí   NÚ: minimálně sedativní, reverzibilní alopecie, nárůst tělesné hmostnosti, ↑ krvácivost, velmi zřídka závažná hepatotoxicita.   Teratogenita!!!! Defekt typu spina bifida. Raději zvážit alternativu u žen ve fertilním věku!   Možná kombinace s ethosuximidem u absencí

22 Ethosuximid   Lék volby u absencí (jinde neúčinný)   MÚ: inhibice Ca 2+ typu T   PK: dobrá absorpce po p.o. podání, biotransformace v játrech na inaktivní metabolity   NÚ: (při správném dávkování dobře snášen)   na dávce závislé: CNS - ospalost, bolesti hlavy, únava, GIT – nauzea, zvracení (až u 40% pacientů)   na dávce nezávislé: idiosynkratické reakce – „lupus like“, poruchy krvetvorby

23 Novější antiepileptika (III. Generace)   Lamotrigin – inhibice Na+ kanálu   široké spektrum v léčbě epilepsie   dobrý účinek v monoterapii (lék volby, nebo častá „alternativa volby“),   dobře snášen, bez výrazných PK anomálií = relativně dobře predikovatelný účinek. Možná polyterapie v případě potřeby (úprava dávky s látkami ovlivňujícími jaterní enzymy – fenytoin x valproát)   NÚ: na dávce závislé: CNS – ataxie, bolesti hlavy, diplopie; idiosynkratické kožní reakce; provokace agresivity   Vigabatrin – ireversibilní inhibice GABA-transaminázy   relativně dobře snášen,   odpověď i u epilepsií refrakterních na jinou léčbu   BEZ PK interakcí   někdy indukce psychotických reakcí (reverzibilní)   Poruchu visu (perimetru – zorného pole, i bezpříznaků, doporučuje se kontrola specialistou)

24   Tiagabin – inhibitor re-uptaku GABA   Bez PK abnormalit   CNS nežádoucí účinky – obvyklé (ve vyšších dávkách častější)   Gabapentin   Navržen jako analog GABA, s dobrým přestupem do CNS, ale překvapivě NENÍ agonistou na GABA receptorech (ani jinak neovlivňuje GABA)  MÚ?   NÚ: CNS – obvyklé (ale relativně málo) + agresivita u dětí   Relativně slabší účinek v monoterapii   Relativně malé riziko PK interakcí a bezpečnost umožňují kombinační léčbu Novější antiepileptika (III. Generace)

25 Další nová léčiva   Topiramát   MÚ: patrně komplexní (kombinace řady zmiňovaných)   Široké indikační spektrum   Relativně dobrá snášenlivost   NÚ: anorexie, ovlivnění kognitivních funkcí   KI: gravidita   Levetiracetam   Analog nootropika piracetamu (antiepileptický MÚ:?)   Bez závažných PK interakcí   Dobře tolerován   Felbamát   Zonisamid   Adjuvantní léčiva:   Sultiam, acetolazamid, piracetam…. Novější antiepileptika (III. Generace)


Stáhnout ppt "ANTIEPILEPTIKA PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Ústav farmakologie LF HK UK."

Podobné prezentace


Reklamy Google