Onemocnění ledvin u hypertenze a diabetu. Nefroprotektivní léčba Ludmila Brunerová II. interní klinika FNKV

Definice diabetické nefropatie Diabetická nefropatie (Kimmelstielova Wilsonova glomeruloscleróz jako projev mikroangiopatie) Onemocnění ledvin u diabetiků jako projev makroangiopatie Infekce močových cest u diabetiků

Onemocnění ledvin u diabetiků  Diabetická nephropatie (DN)  Nediabetická nephropatie  glomerularní  primární glomerulonefritida  secondarní glomerulopatie  neglomerularní  renovaskulární onemocnění ledvin  chronická TIN (tubulointersticiální nefritida)  nekróza papily  polycystická choroba ledvin  refluxová nefropatie  Iatrogenní poškození ledvin (léky, radiokontrastní látky)

Patofyziologie Hyperglykémie Produkty pozdní glykace (AGE) Vazoaktivní systémy Hemodynamické změny Aktivace přenosu signálu PKC, MAP kinázy, NF-κB Volné kyslíkové radikály Růstové faktory Změny buněčného cyklu Proteinurie Tubulointersticiální fibróza Glomeruloskleróza Renální selhání

Epidemiologie 4-8% diabetiků Diabetes mellitus 1.typu proteinurie: 25-45% diabetiků 1.typu microalbuminurie: 20-30% diabetiků 1.typu nejvyšší prevalence– po 15 letech trvání choroby po 25 letech trvání choroby riziko rozvoje DN malé

Diabetes mellitus 2.typu: prevalence 25% po 15 letech trvání diabetu ( Pima Indiáni – 50%) roční nárůst mikroalbuminurie při špatné kontrole rizikových faktorů 15-25%

Epidemiologie chronického renálního selhání u diabetiků Dobrá evidence Od 1990 je diabetická nefropatie nejčastější příčinou užití náhrady funkce ledvin prevalence diabetiků v dialyzačním léčení 35%, mortalita 29% (versus 20% u nediabetiků)

Fáze diabetické nefropatie Fáze 1: hyperfiltračně-hypertrofická …. funkční změny hyperfiltrace ( GF o 20-40%) hyperperfúze hypertrofie ledvin asymptomatické

…. normalizace funkčních změn, nástup morfologických změn Fáze 2: latentní …. normalizace funkčních změn, nástup morfologických změn po 2-4 letech trvání diabetu GF  nebo normální, albuminurie není přítomna ztluštění bazální membrány ztluštění mezangia asymptomatické

Fáze 3: incipientní diabetická nefropatie …. progrese morfologických změn, microalbuminurie, normalní funkce po 6-15 letech trvání diabetu GF normální, typické morfologické změny miroalbuminurie (30-300mg/24 hodin) u 20% DM1, 80% progreduje do fáze 4, marker progrese nefropatie u 40% DM2, 20-40% progreduje do fáze 4, marker endotelové dysfunkce (kardiovaskularní morbidity a mortality)  asymptomatické, nebo hypertenze u DM2

Fáze 4: manifestní diabetická nefropatie …. proteinurie, renální insuficience po 10-20 letech trvání diabetu proteinurie > 300mg/24 hod, 15-40% roční nárůst GF  o 0,17 ml/s/rok… renální insuficience hypertenze, nefrotický syndrom, progrese dalších diabetických komplikací, komplikace renální inuficience

Fáze 5: chronické renální selhání, nutnost RRT > 20 letech trvání diabetu > 7 letech proteinurie vysoká mortalita (kardiovaskulární komplikace) Komplikace renálního selhání

Laboratorní vyšetření diagnóza DN = perzistentní albuminurie > 30mg/24 hod (2/3 měření za 6 měsíců), přítomnost diabetu, po vyloučení jiné nefropatie moč ch+s vyšetření proteinurie stanovení renální funkce sono ledvin

Proteinurie fyziologická 15-25mg/24 hod mikroalbuminurie: 30-300mg/24 hod (20-200ug/min), tranzientní 30-100mg/24 hod, resp. 20-70ug/min perzistentní 100-300mg/24 hod, resp. 70-200ug/min albuminurie: > 300mg/24 hod (resp. 200ug/min)~0,5g/den – >3,5g/24 hod – nefrotická proteinurie

Zhodnocení renální funkce S-kreatinin GFR MDRD Cystatin C S-krea (umol/l) 900 500 100 0,2 1,0 2,0 GFR (ml/s)

Diagnostika – I. Klinická diagnóza… (ADA, 2003) Progrese proteinurie u pacientů s letitou (> 10 let) anamnézou DM 1.typu Předchází mikroalbuminurie Přítomna diabetická retinopatie Bez mikroskopické hematurie S normálním sonografickým nálezem na ledvinách

Diagnostika - II. Diagnostické problémy u DM 2.typu Proteinurie někdy přítomna v době diagnózy Méně častá koincidence s diabetickou retinopatií V pokročilých stádiích DN může být přítomna mikroskopická hematurie Relativně častý současný výskyt nediabetických nefropatií

Dif dg Typické nálezy pro DN Letitá anamnéza diabetu Přítomnost diabetické retinopatie Mikroalbuminurie (dlouhodobě) proteinurie  nefrotická proteinurie  renální insuficience Renální biopsie není indikována

Dif dg Typické nálezy pro renovaskulární chorobu ledvin Starší, sklerotický S renální insuficiencí (s-krea 130-200umol/l) Malá proteinurie (<1-2g/24 hod) Hypertenze Sono – asymetrie, oboustranně zmenšené ledviny, redukce parenchymu Renální biopsie není indikována Doppler, MRA, DSA

Dif dg Atypické nálezy u pacientů s diabetem Rychlá progrese proteinurie a/nebo renální insuficience Krátké trvání diabetu, bez retinopatie Glomerulární erytrocyturie Diskrepance – sono vs klinika Chronická renální insuffcience bez proteinurie a/nebo retinopatie Renální biopsie indikována k vyloučení glomerulonefritidy

Dif dg „zánětlivý“ sediment S pozitivní kultivací – symptomatikcá uroinfekce, asymptomatická bakteriurie Se sterilní pyurií – TBC, nekróza papily

Metabolická kontrola – diabetes, tuky, obezita Glykemická kontrola (IIT, event. gliquidon, nízkoproteinová dieta), redukce hmotnosti kouření Přestat kouřit hypertenze albuminurie Kontrola TK s cílem < 125/75mmHg Renoprotektivní: ACE inhibitory, sartany Močová infekce Časná léčba

Kaskáda po podání sartanů ACE chymáza angiotenzinogen renin Kaskáda po podání ACEi AT1R angiotenzin I. Kaskáda po podání sartanů ACE chymáza Kaskáda po přímé Inhibici reninu angiotenzin II. bradykinin inaktivní peptidy NO, PG AT1R AT2R vasokonstrikce, ateroskleróza zánět vazodilatace ?

Kazuistika 1 muž, 42 let DM 1.typu 23 let, CSII Diabetická retinopatie Microalbuminurie poprvé zjištěna před 8 lety kuřák, bez jiné léčby Nyní přichází pro hypertenzi a otoky DK

Kazuistika 1 Laboratorně: urea 18mmol/l, krea 198umol/l Na 145, K 5,9 Ca 2,1 P 1,9 albumin 22g/l, glykémie 13mmol/l Cholesterol 6,4 mmol/l, LDL 4,4 HDL 0,9 Tg 1,7 Moč: protein +2, glukóza +2 GF 0,75ml/s, proteinurie 8,6g/den Sono: bilat. norm. velké ledviny s přim. šíří parenchymu

Kazuistika 1 Jaký je hlavní problém pacienta? Jak byste pacienta léčili?

Kazuistika 2 Obézní diabetička 2.typu, 44 let Diabetes 2 roky, dobře kompenzován dietou a metforminem, bez dalších onemocnění, bez jiné léčby Při preventivní prohlídce zjištěna hypertenze 190/100, urea 14mmol/l, krea 239umol/l moč: protein + 1, erythrocyty 85, glomerulárního původu, proteinurie 1,8g/den Sono: bilateral kidney 87mm, cortex 9mm

Kazuistika 2 Má pacientka diabetickou nefropatii? Proč? Jaká další vyšetření byste navrhovali provést? Jak byste pacientku léčili a čím byste ji určitě neléčili?

Závěr I. Diabetická nefropatie – microvaskulární komplikace spojená se špatnou kompenzací diabetu … vedoucí příčina selhání ledvin s nutností RRT Prevence a léčba – nefroprotektivní strategie: kontrola TK (ACEi, sartany), glykémií a lipidogramu

Onemocnění ledvin u hypertenze Ledviny a regulace TK Exkrece solutů a vody (objem extracelulární tekutiny) Endokrinní funkce – sekrece vazokonstriktorů (RAS) a vazodilatátorů (Pg, kalikrein, kininy) Osmo- a volumoreceptory (tlak)

Ledviny  hypertenze Úloha ledvin v patogenezi primární hypertenze (neschopnost vyloučit nálož solutů a vody) Onemocnění ledvin jako příčina sekundární hypertenze (renoparenchymová, renovaskulární) Poškození ledvin vyvolané hypertenzí Hypertenze jako důležitá příčina progrese renální insuficience

Onemocnění ledvin poškození dřeně intrarenální ischemie  GF RAAS  SAS  Pg, kininy  exkrece Na  ECF hypertenze

Poškození ledviny vyvolané hypertenzí hypertenzní nefropatie – dlouhodobá (špatně kontrolovaná) hypertenze poškozuje ledviny ischemická nefropatie – aterosklerotické změny velkých tepen (vliv DM, HLP).. renovaskulární hypertenze vaskulární nefropatie (nefroskleróza) – arteriskleroza malých tepen vede k renální insuficienci renovaskulární onemocnění ledvin – vaskulární nefroskleróza + ischemická nefropatie

Epidemiologie hypertenzní nefropatie (HN) 3. po ICHS a CMP RR renální insuficience – 12,5x 

Patologie of HIN Benigní nefroskleróza Stenóza renální tepny Maligní nefroskleróza

Benigní nefroskleróza v autopsiích: 16-18% mužů a 15-27% žen klinicky: 15% hypertoniků Patologie: ztluštění cévní stěny, hyalinóza, infiltrace intersticia, intersticiální atrofie a fibróza …zmenšení ledvin

systémová hypertenze vasokonstrikce aferentní arterioly hypoperfúze poškození renální vaskulární autoregulace RAS Dilatace aferetní arterioly tubulointersticiální fibróza a dysfunkce hyperperfúze, hyperfiltrace  GF Exsudace proteinů do mesangia a Bowmanova pouzdra renální selhání

Klinické příznaky a laboratorní vyšetření asymptomatické nycturie (tubuluinstersticiální změny v koncentrační schopnosti) časné laboratorní známky: microalbuminurie (5-40%), malá proteinurie (<1h/den), hyperurikémie, normální renální funkce pozdní laboratorní nálezy: renální dysfunkce,  krea, chronické renální selhání (3%)

Diagnóza a dif dg Letitá anamnéza neuspokojivě kompenzované hypertenze Vyloučení jiné nefropatie Hypertenzní angiopatie na OP Malá proteinurie Dif dg: ischemická nefropatie (bilaterální renální arteriální stenóza), cholesterolová mikroembolizace

Léčba Kontrola TK – 130/80 (125/75) Dieta, příjem soli ACE inhibitory, sartany, verapamil + ostatní antihypertenziva Intenzivní léčba ostatních rizikových faktorů (lipidy, glykémie)

Stenóza renální arterie Hypertenze nebo CKD při hemodynamicky významné (>75%) stenóze renální tepny (RAS)… 3% Renovaskulární choroba – stenóza renální tepny s/bez hypertenze Ischemická nefropatie – renální insuficience z důvodu renální ischemie (hypoperfuze) -bilaterální RAS

Příčiny stenózy renální tepny Ateroskleróza (vyšší věk, 80%) Fibromuskulární dysplázie (mladší ženy, 25%) Embolie, aneuryzma, disekce, malformace Arteritis Extramurální útlak (tumory, retroperitoneální fibróza, obstrukce ureteru, cysty…) …. aktivace RAAS

Renovaskulární hypertenze - klinicky náhlý začátek či zhoršení hypertenze + retinopatie + negativní RA + kouření + vaskulární anamnéza (ICHS, ICHDK, CMP) + zhoršení renální funkce po ACEi + abdominální šelest

Stenóza renální tepny - diagnóza Laboratorně: hypokalemie,  PRA,  aldosterone(sekundární hyperaldosteronismus), proteinurie,  S-krea Sono: asymetrie ledvin (10-15mm), cave bilaterální stenóza, IR Dynamická scinti ledvin s enalaprilatem MRA DSA

Stenóza renální tepny - léčba Cíle: Kontrola hypertenze Udržení renální funkce, prevence insuficience PTA: fibromuskulární dysplázie a hypertenze/renální insuficience, jiné? Chirurgická (aortorenální bypass): aneuryzma, restenóza Farmakologická: pozvolná titrace ACEi/AT1 blokátorů (Cave k.i. bilaterální stenóza), diuretika, ostatní antihypertenziva

Maligní nefroskleróza vzácná <1% hypertoniků (těžká hypertenze) patogeneze – selhání renální vaskulární autoregulace patologie – proliferativní endarteritis, fibrinoidní nekróza aferentních arteriol a kapilár – nekrotizující glomeruloneritis

Klinicky i laboratorně Těžká hypertenze, hypertenzní krize Boest hlavy, encefalopatie, kóma neuroretinopatie Levostranné srdeční selhání proteinurie (nefrotická) erythrocyturie válce progrese renální insuficience… renální selhání

Terapie Terapie emergentní hypertenze ICU i.v. antihypertenziva (nitráty, urapidil, labetalol…) hemodialýza mortalita – 30%

Ischemická nefropatie  GF v důsledku hemodynamicky významného snížení průtoku oběma renálními tepnami či renální tepnou u solitární ledviny nebo renální selhání při aperfuze ledvin Aterosklerotická renovaskulární choroba Ateroembolické onemocnění ledvin

Epidemiologie 15-16% progreduje do ESRD (3rd po diabetické nefropatii a chronických glomerulonefritidách)  mortalita na dialýze (průměrné přežívání 27 měsíců)

Aterosklerotická renovaskulární choroba (ARD) Bilaterální stenóza renální tepny – 25-30% pacientů s renovaskulární chorobou ledvin Častěji u diabetiků 3-10% po transplantaci ledvin

Formy ARD Akutní renální selhání (ARS)/rychle progredující renální insuficience Náhlá okluze stenotických renálních tepen trombózou či embolizací trias: nefralgie + hypertenze + hematurie (+ leucocytóza, subfebrilie)  poststenotické perfúze po ACEi či sartanech za 2 týdny po zahájení léčby, ARS u 6-10% pacientů s významnou stenózou renální tepny

Formy ARD Chronická renální insuficience a selhání Chronická ishemie ledvin při hypoperfuze u významné aterosklerotické stenózy renální tepny Asymptomatické… levostranné srdeční selhání (RAS) Pokles renální funkce -  GF 4ml/min/rok Kolaterální oběh

Diagnóza a dif dg Progrese renální insuficience neznámé příčiny u starších hypertoniků s vaskulární anamnézou (CMP, IM…) Rychlý významný pokles renální funkce po antihypertenzní léčbě (nikoli pouze ACEi, sartany) Dif dg: akutní tubulární nekróza, další nefropatie spojené s hypertenzí

Hypertenzní nefropatie Ischemická nefropatie věk 40-60 > 60 rasa afroamerická indoevropská příčina Hypertenze Ateroskleróza mech Změny perfúze u hypertenze Hypoperfúze cíl Snížení TK Reperfuze (vyřešení stenózy) přežití Relativně dobré špatné

Vyšetření sono + doppler dynamická scintigrafie (+ enelaprilát) MRA ren. tepen CTA ren. tepen DSA ren. tepen

Terapie revaskularizace - reperfúze! bypass PTA Konzervativní léčba – při k.i. invazivní Kontrola TK, intervence rizikových faktorů ASA

Prognóza a prevence dobrá prognóza u mírné renální insuficience (s-krea< 130 umol/l) Stabilizace renální funkce při s-krea 130-265 umol/l Špatné výsledky u těžké renální insuficience (s-krea>265 umol/l) – 50% progreduje do ESRD Efekt revaskularizace na hypertenzi – většinou špatný, preventivní u plicního edému prevence – obecná prevence aterosklerózy

Ateroembolické onemocnění ledvin Cholesterolová mikroembolizace z ateromových plátů do periferie (arterie 150-250 um) – zánět spontánní (aneuryzma aorty, antikoagulační léčba) po intervenci (DSA, PTA) 0,6-6%

Ateroembolické onemocnění ledvin Akutní cholesterolová mikroembolizace Náhlá lumbalgie, subfebrilie hypertenze, oligurie proteinurie, hematurie + břišní (zvraceí, ileus, GIT krvácení, infarkt sleziny) + neurologické (parestézie, parézy, amauróza, TIA) + kožní (cyanóza, livedo, ulcerace periferních částí končetin)

Akutní cholesterolová mikroembolizace diagnóza – obtížná koincidence s intervencí snížení renální funkce eosinofilní leukocyturie biopsie (mikroembolizace) dif dg: jiné příčiny ARS terapie: nefroprotekce (hydrace, kontrola TK), špatné výsledky

Ateroembolické onemocnění ledvin Chronická cholesterolová mikroembolizace Sukcesivní embolizace z exulcerovaných aterosklerotických plátů u starších pacientů s vaskulární anamnézou Následný rozvoj a progrese renální insuficience Laboratoř: nevýznamná (proteinurie u FSGS) Sono: aneuryzma břišní aorty

Kazuistika III. 76–letá žena Anamnéza hypertenze (40 let), DM 2.typu na dietě, IM (2x), CMP 1x Kombinace antihypertenziv (diuretikum, BB, Ca blokátor), statiny TK 150/95mm Hg S-krea 140umol/l, urea 17mmol/l Moč ch+s: bílkovina +1, bez erythrocyturie Proteinurie 0,9g/den Sono: oboustranně ledviny 80mm, cortex 7mm

Kazuistika III. O jaké onemocnění ledvin se u pacientky jedná? Jaká je dif dg? Jaká vyšetření byste doporučili? Jak byste pacientku léčili?

Kazuistika IV. 40-letá žena Náhlý začátek hypertenze 190/100, normální urea, krea, norm. moč ch+s Zahájena léčba perindoprilem 10mg + Ca blokátorem (amlodipin 10mg) a přidán ještě BB (metoprolol 100mg) Po 2 měsících – TK 100/60, urea 16mmol/l, kreatinin 349umol/l Sono: asymetrie ledvin (P 85mm, L 108mm)

Kazuistika IV. Jakou hypertenzi pacientka pravděpodobně má? Zanedbalo se něco v diagnostickém procesu? Probíhala léčba správně? Jaké vyšetření byste doporučili? Jak byste pacientku léčili?

Závěr II. Reciproční vztah mezi hypertenzí a renální funkcí Neléčená hypertenze poškozuje ledviny Onemocnění ledvin vede k hypertenzi Prevence a léčba – kontrola TK k cílovými hodnotám Inhibice RAS, revaskularizace, je-li možná

Nefroprotekce Soubor opatření vedoucích ke stabilizaci renální funkce a prevenci progrese chronických onemocnění ledvin do stádia renální insuficience či selhání 1. ovlivnění aktivity základní nefropatie 2. kontrola TK a proteinurie (po ztrátě 50% funkčních nefronů) 3. kontrola ostatních rizikových faktorů – glykémie, hyperlipidémie, anémie, Ca-P metabolismus, kouření….

Ovlivnění ↑ intraglomerulárního tlaku Kontrola TK antihypertenzní léčbou Vazodilatace eferentní glomerulární arterioly inhibitory RAS Vasokonstrikce aferentní glomerulární arterioly nízkoproteinovou dietou

Ovlivnění proteinurie Antihypertenziva s preferenční blokádou RAAS (ACEi či sartany) Časné dosažení poklesu proteinurie pozitivní korelace s udržením stupně renální funkce Nefrotektivní potenciál – ACEi, sartany, Ca blokátory (verapamil)

Mechanismus nefroprotekce ACEi sartan Ca blokátor Hypertenze + Glom. HT ++ +/- Antiproteinur. Protizánětlivý Cytoprotektiv. Antiproliferat. Metabolický 0/+

Nefroprotekce Optimální kontrola TK < 130/80 mm Hg < 125/75 u proteinurie > 1g/den Snížení proteinurie < 1g/den Ovlivnění dalších rizikových faktorů Hyperlipidémie - statiny Glykémie – glykemická kontrola Anémie – EPO Ca-P metabolizmus – Ca, vazače fosforu ASA

Kazuistika V. 62-letý muž DM 2 - 10 let (metformin+glibenklamid), HbA1c 6,8% IFCC, glykémie 14 mmol/l Hypertenze 15 let – BB, diuretikum, Ca blokátor – TK 150/90 Obezita, HLP – cholesterol 5,8mmol/l, LDL 3,9, HDl 0,9, Tg 4,2mmol/l bez léčby

Kazuistika V. Poslán na nefrologii s hodnotami: urea 9,7 mmol/l, krea 149umol/l, K 5,2 mmol/l Ca 2,3mmol/l, P 1,9mmol/l, PTH 14pmol/l Moč ch+s: bílkovina + 1, ery 3 Proteinurie 1,2g/den Sono – oboustr. ledviny 95mm, cortex 10mm

Kazuistika V. Jaká je nefrologická diagnóza? Dif dg? Jak byste pacienta léčili, abyste dosáhli snížení rizika progrese nefropatie?

Závěr III. Nefroprotekce: kontrola TK (inhibice RAS) glykemická kontrola kontrola lipidogramu léčba anémie léčba poruch Ca-P metabolizmu

Závěr Diabetes je hlavní příčina selhání ledvin s nutností dialyzační léčby ve vyspělých zemích Neléčená hypertenze poškozuje ledviny Progrese CKD (renální insuficience) je preventabilní při použití nefroprotektivních strategií