Jištění kvality technologických procesů JKTP 2014 2. Průmyslová výroba léků Jištění kvality technologických procesů

Obsah Úvod Vývoj léku Logistika ve farmaceutickém průmyslu JKTP 2014 Obsah Úvod Vývoj léku Logistika ve farmaceutickém průmyslu Plánování toku materiálu Zabezpečení surovin a ostatních materiálů Kontrola jakosti materiálu Výroba léků a léčivých látek Dosažení jakosti produktu

JKTP 2014 Úvod Cesta k výrobku – léku pro pacienta – je dlouhá a má svá pravidla a pochopitelně i trnitosti. Léky se historicky připravovaly v lékárnách a jejich příprava se řídila především zkušenostmi a empirickými znalostmi účinku léčivé látky. Jednoduché pilulky, suspenze , roztoky, sirupy apod. byly a jsou výsledkem, který pacient obdrží v lékárně většinou jako unikátní produkt z rukou lékárníka. V současné době léků připravených v lékárně (magistraliter - příprava léčivých přípravků v lékárně ) je ve srovnání s průmyslově vyráběnými relativně málo. Pacient tedy dostává svůj lék převážně vyrobený průmyslově. Zpracování účinné látky do konečné formy v průmyslovém měřítku si postupně vyžádalo zavádění pravidel spojených s kvalitou a závaznou reprodukovatelností výrobku. Obor farmaceutické průmyslové výroby se začal dynamicky rozvíjet. Toto období (30. léta minulého století) přineslo nejprve spoustu teoretických a praktických pohledů na technologii výroby a následně v 60. letech se začala věnovat významná pozornost výrobním procesům a způsobu výroby. Na základě zkušeností tedy jak už jsme hovořili dříve vzniká jednak obor Správné výrobní praxe a významně se o kvalitu léků z hlediska způsobu výroby začíná zajímat státní dozor ( státní autorita). Stále přísnější pohled na způsob výroby a na výrobní podmínky je vyvolán několika faktory z nichž dominují péče o kvalitu a bezpečnost výrobku pro pacienta. V poslední době je pozornost soustředěna rovněž na ochranu zdraví výrobce a na nepoškozování okolního prostředí. Vyladit výběr dodavatele s odkazem na nové požadavky Zákona o léku; zdůraznění nebezpečí falsifikátů; Zařadit požadavky zákazníka ( kdo je zákazník: – lékárník, lékař, pacient ) : kvalita, spolehlivost, dostupnost, rozumné ceny Atd.

JKTP 2014 VÝVOJ LÉKU Aktivní farmaceutická složka – substance – látka - surovina – nebo směs složek zkráceně označovaná API (Active Pharmaceutical Ingredient) je sama o sobě v čisté podobě pro léčení použitelná jen velmi obtížně a je obvykle zpracována do formy vhodné pro reálnou aplikovatelnost pacientovi. Jedná se buď o zcela novou API, která byla vyvinuta a prošla dlouhou genezí zkoušek nebo o používané API (generikum, generická léčivá látka). Léková forma s obsahem API vhodná pro aplikaci prochází dalším vývojem tzv.vývojem formulačním. Jde o pevné formy ( např. tablety) , tekuté formy ( např. injekce, kapky ) a polotekuté formy ( např. masti, suspenze, čípky ). Léková forma v konečné podobě je lék. Lék je léková forma vhodným způsobem zabalená, opatřená informacemi pro pacienta a dalšími informacemi pro distribuci.

Životní cyklus léku Etapa průzkumu a koncepce Etapa návrhu a vývoje JKTP 2014 Životní cyklus léku Etapa průzkumu a koncepce Etapa návrhu a vývoje Etapa technické přípravy výroby Etapa validace výroby Etapa rutinní výroby Etapa ukončení výroby

Životní cyklus léku JKTP 2014 Dle ICH *) Q10 Pharmaceutical Quality System Pharmaceutical Development o Drug substance development o Formulation development (including container/closure system) o Manufacture of investigational products o Delivery system development (where relevant) o Manufacturing process development and scale-up o Analytical method development Technology Transfer o New product transfers during development through manufacturing o Transfers within or between manufacturing and testing sites for marketed products Commercial Manufacturing o Acquisition and control of materials o Provision of facilities, utilities, and equipment o Production (including packaging and labeling) o Quality control and assurance o Release o Storage o Distribution (excluding wholesaler activities) Product Discontinuation o Retention of documentation o Sample retention o Continued product assessment and reporting *) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)

Životní cyklus léku Farmaceutický vývoj Transfer technologie JKTP 2014 Životní cyklus léku Farmaceutický vývoj Léčivá látka Formulace Výroba hodnocených léčivých produktů Vývoj výrobních procesů na poloprovozních jednotkách ( scale-up ) Vývoj analytických metod Transfer technologie Transfer mezi vývojovými a výrobními jednotkami Uvádění produktu na trh Komerční výroba Zdroje materiálů Zařízení Výroba (včetně balení a označování) Kontrola kvality Uvolňování do distribuce zabezpečování Skladování Distribuce (velkoodběratel a lékárny, nemocnice) Ukončení výroby Archivace dokumentace Protivzorky Hodnocení produktu a podávání zpráv Number of values Mean Standard deviation Maximum Minimum Upper specification limit Lower specification limit UCL LCL cp cpku cpkl cpk

JKTP 2014 Životní cyklus léku Životní cyklus výrobku:

Etapa průzkumu a koncepce JKTP 2014 Etapa průzkumu a koncepce Vycházejme pro naše účely výkladu z předpokladu, že se chystáme vyrábět lék se známou účinnou látkou nebo kompozicí dvou a více známých API. Tedy se zabýváme vývojem léku s použitím generika tzv. generického léku. O vlastním cyklu vývoje od objevu nové účinné látky jste něco slyšeli v jiných předmětech např. v předmětu Regulace a životní cyklus. Pozor : Je třeba vnímat trh. Lék je dnes již především předmětem obchodu. Koncepce vývoje - orientace firmy na určité druhy terapeutických skupin ( viz dále ) Sledování patentových práv Vývoj a příprava API nebo derivátů

Etapa průzkumu a koncepce : Terapeutické skupiny JKTP 2014 Etapa průzkumu a koncepce : Terapeutické skupiny Trávicí trakt a metabolismus A01: Stomatologické přípravky A02: Léčiva k terapii onemocnění spojených s poruchou acidity A03: Léčiva k terapii funkčních poruch trávicího traktu A04: Antiemetika A05: Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest A06: Laxativa A07: Antidiaroika, střevní protizánětlivá a protiinfekční léčiva A08: Léčiva k terapii obezity, kromě dietetik A09: Digestiva včetně enzymových přípravků A10: Léčiva k terapii diabetu A11: Vitaminy A12: Minerální doplňky A13: Tonika A14: Anabolika pro systémovou aplikaci A15: Stimulancia chuti A16: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva B: Krev a krvetvorné orgány C: Kardiovaskulární systém D: Dermatologika G: Urogenitální trakt a pohlavní hormony H: Systémová hormonální léčiva kromě pohlavních hormonů a inzulinů J: Antiinfektiva pro systémovou aplikaci L: Cytostatika a imunomodulační léčiva M: Muskuloskeletární systém N: Nervový systém P: Antiparazitika, insekticidy a repelenty Q: Veterinární přípravky R: Respirační systém S: Smyslové orgány

JKTP 2014 Etapa návrhu a vývoje Vypracování QbD ( Quality by Design ): QbD = Systematický přístup k vývoji, který začíná definováním cílů a klade důraz na porozumění a kontrolu procesu. Je založen na vědeckých poznatcích a řízení rizik pro jakost. Analýza rizika na ověřovacích šaržích poloprovozní velikosti. Vyhodnocení rizika. Stabilitní testy ověřovacích šarží Výroba klinické šarže BES studie ( bioekvivalence ) Stabilitní testy klinických šarží Výroba pilotních šarží Dokumentace zahrnující technologický postup a zkušenosti z vývoje Přenos do výrobních podmínek

LOGISTIKA VE FARMACEUTICKÉM PRŮMYSLU JKTP 2014 LOGISTIKA VE FARMACEUTICKÉM PRŮMYSLU Logistika představuje operace spojené s tokem materiálu od vstupu do výrobního závodu až po převzetí výrobku zákazníkem, např.. konečným spotřebitelem, pacientem . Běžně se používá pojem logistický nebo dodavatelský řetězec.( Supply chain ). Úlohy logistického řetězce:  Zabezpečení zdroje materiálu ( obchodní zdroje, dodavatel surovin, ostatních materiálů) Převzetí odhadu potřeb ( produkce ) od obchodníků (k přípravě plánu výroby ) Plánování toku materiálu Vypracování Výrobního plánu (Master Production Plan) Kontrola dodaného materiálu před zpracováním Zpracování materiálů – výroba produktu Kontrola ( meziproduktu a produktu ) Skladování materiálu a výrobku Distribuce materiálu / výrobku k zákazníkovi

Prvky logistického toku JKTP 2014 Prvky logistického toku Plán produkce (Master Production Plan) Dílenský plán a rozvrhování Kontrola materiálu Vyskladnění a příprava materiálu Navažování Plán nákupu objednání dodání Výroba meziproduktu a produktu Obchodní Zdroje Dodavatel materiálů Dodání materiálu a zaskladnění Výrobní příkaz Výdej materiálu ke zpracování Předání výrobku do skladu Uvolnění výrobku k prodeji Kontrola meziproduktu a konečného výrobku Zabezpečení zdroje materiálu ( surovin, ostatních materiálů) Převzetí odhadu potřeb ( produkce ) od obchodníků Plánování toku materiálu Vypracování Výrobního plánu (Master Production Plan) Kontrola dodaného materiálu před zpracováním Zpracování materiálů – výroba produktu Kontrola výrobku Skladování materiálu a výrobku Distribuce materiálu / výrobku k zákazníkovi

Plánování toku materiálu 1/3 JKTP 2014 Plánování toku materiálu 1/3 Pod pojmem tok materiálu rozumíme výběr, zajištění, objednání, nákup materiálu a jeho zpracování – výrobu produktu, uskladnění, expedici , prodej a spotřebu. Plánování jsou pak systematické činnosti zabezpečující požadavky zákazníka, aby byl včas a v kvalitě produkt k dispozici na správném místě. Pro účely pravidelné funkce tohoto procesu jsou nastaveny objekty a operace, které plánování toku materiálu umožňují. Pro plánování, nákup a spotřebu materiálu slouží nástroj – objekt tzv. norma spotřeby materiálu ( Bills of Material BOM ) v praxi označovaný jako kusovník. Pro hrubý popis výrobních stupňů a náročnost z hlediska spotřeby času a kapacit výroby ( práce stroje a lidské práce ) slouží pracovní postup.

Plánování toku materiálu 2/3 JKTP 2014 Plánování toku materiálu 2/3 K zajištění optimálního toku s využitím kapacit jednotlivých stupňů produkce je zapotřebí mít vstupní materiál k dispozici včas. Plánovací proces začíná stanovením potřeby produktu na dané období podle nejlepšího odhadu požadavků trhu – zákazníka. Kusovník umožňuje stanovení jednotlivých druhů materiálu a jejich množství, které bude k výrobě potřeba. Co kusovník je a co obsahuje. Kusovník je součástí vývoje produktu, nástroj pro nákup materiálu, přípravu materiálu a v modifikované formě jako doklad pro výdej materiálu ze skladů, navažování a pro sledování průběhu výroby vč. jejího ukončení a převedení hotového výrobku na sklad. Technolog stanoví přesné množství surovin a ostatních materiálů, které jsou zapotřebí k výrobě jedné jednotky produktu. Jsou zde započítány i technologicky nutné ztráty a tím pádem jde i o nástroj pro správný nákup materiálů včetně nadsazení množství pro standardní chod technologie. Kusovník resp. jeho části slouží tedy také jako součást objednávky materiálu u vybraného výrobce. Logistik tedy používá tento nástroj pro naplánování a nákup dostatečného množství materiálu, uskladnění a kontrolu druhu a kvality materiálu analytikem a nástroj pro výrobce ve formě výrobní zakázky. Uvést časovou osu přípravy zdrojů , dodání….. Atd

Plánování toku materiálu 3/3 JKTP 2014 Plánování toku materiálu 3/3 Podívejme se na příklad Výrobního příkazu pro konkrétní výrobu ..\Literatura a přílohy k přednáškám\Ukázky dokumentů\Ukázka vyr prikaz.pdf ..\Literatura a přílohy k přednáškám\JKTP 2 Ukázka Výdejka.pdf ..\Literatura a přílohy k přednáškám\JKTP 2 Ukázka atest sur.pdf

Zabezpečení surovin a ostatních materiálů JKTP 2014 Zabezpečení surovin a ostatních materiálů V rámci pravidelného zabezpečení materiálu pro veškeré činnosti v průmyslovém podniku je zapotřebí jistit zdroje surovin a materiálů. Tím je myšleno nalezení a smluvní ošetření spolehlivých výrobců a dodavatelů. K tomuto se přistupuje vždy, když stávající dodavatel resp. výrobce je vyhledáván z důvodu požadavků vývoje nebo v případech ztráty stávajícího dodavatele resp. v  případech optimalizace např. z cenových nebo kvalitativních důvodů. Nalezení dodavatele je klíčovou otázkou spolehlivosti kvalitativní a časové. Hledání je tedy věcí nejen obchodníka ale také jištění jakosti.

Zabezpečení surovin a ostatních materiálů JKTP 2014 Zabezpečení surovin a ostatních materiálů Při vývoji lékové formy s použitím již např. známé API je hledán dodavatel resp. výrobce této látky tedy podle kvality a ceny. První vzorky suroviny se ověřují při formulaci. Pokud je nalezeno více výrobců je situace příznivější, neboť je možno využít prvních poznatků z testů suroviny v lékové formě a navrhnout nejvhodnější dodavatele podle kvality dodaného vzorku API. Jiná situace je, když je nalezen pouze jeden výrobce. Lék je formulován tak, aby výsledek vyhovoval kvalitě API od tohoto výrobce. Je samozřejmé, že API musí splňovat jednak lékopisné parametry API nebo parametry všeobecně vyhovující v případech, kdy se jedná o API, které se stane generikem a není doposud zařazen do lékopisů. Jde o látky ne vlastního vývoje, ale látky, které byly vyvinuty jiným výrobcem, tzv. originátorem a jsou známé pouze jejich lékové aplikace.

Zabezpečení surovin a ostatních materiálů JKTP 2014 Zabezpečení surovin a ostatních materiálů Pro vývoj lékové formy např. pevné lékové formy hraje tedy významou roli pro vlastnosti budoucího léku vedle kvality chemické, která musí být podle předem stanovené normy a vedle distribuce částic účinné látky, také způsob výroby u vybraného výrobce resp. dodavatele a pochopitelně i cena suroviny.

Zabezpečení surovin a ostatních materiálů JKTP 2014 Zabezpečení surovin a ostatních materiálů Pro formulaci lékové formy se používá dále řada pomocných látek tzv. excipientů . Jedná se o řady klinicky neúčinných látek. Dodavatelů těchto substancí je ve světě většinou více a lze volit podle nejen nejlepší kvality , ale rovněž podle nejvýhodnější ceny. Další hlavní materiál pro výrobu představuje materiál pro balení – tzv. adjustaci léku a zajištění jeho konečné formy. Jde např. o obaly jako skleničky, ampule, tuby a dále o folie pro lisování tzv. blistrů, hliníkové folie a o druhotný obalový materiál jako papírové krabičky tzv. skládačky, návody k použití atd.

Kontrola jakosti materiálu JKTP 2014 Kontrola jakosti materiálu Z pohledu toku materiálu je další klíčovou úlohou proces kontroly kvality všech materiálů, které přímo nebo nepřímo ovlivňují kvalitu léku resp. léčivé látky nebo prostředku, který je předmětem léčby pacienta. Pomineme-li váhu a důležitost nalezení správného výrobce a dodavatele , který splňuje všechny požadované SVP a bezpečnostní prvky, pak významnou váhu má vstupní kontrola všech surovin a materiálů vstupujících do výrobku. Jedná se o analytické zkoušky API a pomocných látek a rovněž o kontrolu ostatních materiálů. Zkoušky se vedou na základě požadavků lékopisů nebo podle lokální tzv. podnikové normy. V druhém případě jde většinou o látky zcela nové ( API ) nebo o látky, které mají sice deklarováno použití pro farmaceutické účely, ale norma kvality není lékopisem daná. Nemusí jít pouze o látky vstupující do produktu a v produktu zůstávající, ale i o látky, podpůrné,technologicky nutné a produkt je ve finální podobě neobsahuje ( čištěná voda, organická rozpouštědla, media plynná apod.).

Kontrola jakosti materiálu JKTP 2014 Kontrola jakosti materiálu V některých případech se přebírají tzv. atesty kvality od výrobce a ověřuje se pouze totožnost. Takovéto postupy se volí většinou pouze při dodávkách od výrobce u něhož jsou dlouhodobé zkušenosti s kvalitou a záruky správné výrobní praxe. Kvalita produktu nebo meziproduktu je sledována průběžně během produkce. Mezioperační kontroly analytické a fyzikální jsou součástí technologie výroby. Finální kontrola výrobku : léku nebo léčivé látky má stejná pravidla jako kontrola vstupních surovin. Základní a povinné zkoušky jsou prováděny v souladu s lékopisnými pravidly a podle registračního výměru hotového produktu.

Výroba léků a léčivých látek Dosažení jakosti produktu JKTP 2014 Výroba léků a léčivých látek Dosažení jakosti produktu Každý lék musí být jednoznačně kvalitní a kvalita u léků je jen jedna. Lék buď je nebo není kvalitní. Žádné stupně kvality, žádná vysoká či nízká kvalita, žádná superkvalita, to k lékům nepatří. Nikoho ani nenapadne, aby žádal v lékárně levnější méně kvalitní lék. (1) Kvalitní lék – vlastně každý lék, protože nekvalitní lék neexistuje – musí být účinný, musí být neškodný, musí být stálý a musí mít odpovídající biologickou dostupnost. (1) Správná výrobní praxe definuje jakost takto: Jakost je souhrn vlastností výrobku, podmiňující jeho schopnost plnit bezchybně účel, pro který je určen. K dosažení jakosti produktu je potřeba naplnit soubory opatření z hlediska kvality materiálů, zařízení a systémů. Jakost produktu může být dosažena jen tehdy, jestliže je k dispozici jakostní materiál zpracovávaný za řízených ( kvalitních) podmínek.

Výroba léků a léčivých látek Dosažení jakosti produktu JKTP 2014 Výroba léků a léčivých látek Dosažení jakosti produktu K tomu, aby byla jakost kontrolovatelná musí existovat soubor kvalitativních a kvantitativních parametrů, veličin, znaků, které jsou měřitelné nebo definovaně stanovitelné. Kvantitativní neboli měřitelné hodnoty (teplota,hmotnost, tlak apod.) jsou udávány čísly a měrnou jednotkou. Kvalitativní znaky jsou neměřitelné a stanovují se výrokem ( bez zápachu, nažloutlý ), uvedením stavu ( zapnuto, vypnuto), známkou ( výborný, dobrý, vyhovující) Musí být stanoveny limity, hodnoty přijatelnosti resp. meze ve kterých se hodnoty smějí pohybovat, přijatelné výroky.

Výstavba a zkušební provoz pavilonu JKTP 2014 Výstavba a zkušební provoz pavilonu Ukázka výstavby a provozních zkoušek jednoho provozu

Témata a otázky Uvažujte prakticky ! JKTP 2014 Témata a otázky Uvažujte prakticky ! Co rozumíte pojmem logistika. Uveďte příklady z běžného života. Příprava nedělního oběda Rekonstrukce chalupy

Témata a otázky Uvažujte prakticky ! JKTP 2014 Témata a otázky Uvažujte prakticky ! Stanovte obsah ibuprofenu v 1 tabletě Ibalginu 400 ze serie šarží ; odhadněte hmotnost 1 potahované tablety; stanovte směrodatnou odchylku obsahu API; odhadněte počet tablet na 1 šarži Teoretická velikost šarže MZP (před potahem ) je 450 kg Plánované ztráty před potahováním 2% Hmotnost potahem vzroste o 1.05 %

JKTP 2014 Ibalgin šarže Datum Šarže pr. hmotn. potaž. tbl hmot. ibuprofen   0.594-0.656 stejnom. 0.380-0.420 (g/tbl) 6.2.04 3510104 0,6157 vyh. 0,403 3520104 0,6182 0,399 9.2.04 3530104 0,6199 0,402 3540104 0,6179 0,397 3550104 0,6189 0,400 3560104 0,6221 3570104 0,6147 3580104 0,6180 3590104 0,6208 0,404 3600104 0,6186 17.2.04 3610104 0,6201 3620104 0,6168 0,393 3630104 0,6223 0,398 3640104 0,6226 3650104 0,6255 0,406 3660104 3670104 0,405 3680104 0,6212 3690104 0,6146 0,396 3700104 0,6229 20.2.04 3710104 0,6202 0,395 3720104 0,6246 27.2.04 3740104 0,6197 3750104 0,6279 Stanovte obsah ibuprofenu v 1 tabletě Ibalginu 400 ze serie šarží ; odhadněte hmotnost 1 potahované tablety; stanovte směrodatné odchylky; odhadněte počet tablet na 1 šarži Teoretická velikost šarže MZP (před potahem ) je 450 kg Plánované ztráty před potahováním 2% Hmotnost potahem vzroste o 1.05 %

Výsledky JKTP 2014 teoreticky má být obsah API 0,4000 g průměrná hmotnost potaž. tbl. 0,6202 Průměrný obsah ze souboru SD 0,0033 RSD 0,5289 % 0,8318 hmotnost 1 tbl. před potahem 0,6137 počet tbl./ šarži před potahem 733 235 ks počet tbl./ šarži před potahem vč.ztrát 718 571

JKTP 2014 JKTP č.2 ..\Literatura a přílohy k přednáškám\Ukázky dokumentů\Validační zpráva Ibalgin 400.doc Konec přednášky č.2

JKTP 2014 Doplňky k logistice In recent years the life science supply chain has changed dramatically. Pharmaceutical supply chain experts must deal with different global regulations, new GDP requirements, and time and temperature sensitive shipments. All drug and biologic products are temperature-sensitive. Cold chain logistics needs to account for an increasing number of products that need 2° to 8° C, -75° C, or deep frozen -150° C temperatures. Manufacturers must prove that their product storage technology is tough enough to maintain the product's integrity. The transportation of these shipments by land, air, and sea must abide by all new WHO, IATA, and GDP regulations. Shippers must be aware of customs requirements and policies regarding work schedules and storage facilities at customs clearance facilities to help ensure temperature-sensitive items aren't left sitting. The packaging environment can be very dynamic and complex with its combining of pharmaceuticals, new technology, and international regulations.