FARMAKOKINETIKA 1. Pohyb léčiv v organizmu 1.1 resorpce 1.2 distribuce – distribuční objem 1.3 eliminace - clearance 2. Biologický poločas a jeho význam 3. Opakované podávání léčiv 4. Vztah hladina - účinek

1. POHYB LÉČIV V ORGANISMU RESORPCE DISTRIBUCE distribuční objem ELIMINACE clearance

DISTRIBUČNÍ OBJEM je pojem FIKTIVNÍ, vyjadřuje jak veliký objem tekutiny bychom potřebovali, aby při podaném množství léčiva byla v tomto objemu (při rovnoměrném rozptýlení) stejná koncentrace léčiva jako v plazmě. Vd = množství léčiva v těle / koncentrace léčiva v plazmě Nemusí být mírou skutečné velikosti prostoru v němž se léčivo v organizmu distribuuje

DISTRIBUČNÍ OBJEM PŮSOBÍ JEN VOLNÁ LÁTKA! Závisí m.j. na: vazbě na bílkoviny plazmy krevní tkání PŮSOBÍ JEN VOLNÁ LÁTKA! Vázaná látka představuje inaktivní rezervoár

Klinický význam distribučního objemu Je-li distribuční objem velký, pak se jen pomalu zvyšuje hladina léčiva v plazmě; nejdříve se saturuje (nárazová dávka), potom stačí udržovací dávka Je-li distribuční objem malý, pak se rychle zaplní

CLEARANCE Clearance je objem plazmy zcela očistěné od léčiva za jednotku času (ml/min/kg) CLtot celková CLR renální CLH hepatální CLNR nerenální (= Cltot - CLR)

Klinický význam clearance Určuje udržovací dávku Volit léčiva, jejichž eliminace není závislá na orgánu postiženém patologickým procesem léčiva s vysokým podílem CLR obvykle vyžadují úpravu dávkování při renální insuficienci léčiva s vysokým podílem CLNR obvykle vyžadují úpravu dávkování při jaterní insuficienci

2. BIOLOGICKÝ POLOČAS (plazmatický): vyjadřuje dobu, za kterou klesne hladina látky v plazmě o polovinu

U většiny léčiv po terap. dávkách: hladina klesá exponenciálně Lineární kinetika (1. řádu) [stálý t 1/2 ]

U většiny léčiv po terap. dávkách: hladina klesá exponenciálně protože eliminační mechanizmy nejsou saturovány Lineární kinetika (1. řádu) Cmax [určitá robustnost vůči zvýšení dávky] Cmin Eliminace je tím větší, čím vyšší je hladina

[malá robustnost vůči zvýšení dávky] U některých léčiv jsou eliminační mechanizmy saturovány již po terapeutických dávkách (u většiny ostatních léčiv až po velmi vysokých dávkách, při intoxikaci) Cmax [malá robustnost vůči zvýšení dávky] Cmin eliminace je omezená, stálá Kinetika nelineární, saturační, (nultého řádu)

Kinetika nelineární, saturační, (nultého řádu) Eliminační mechanizmy jsou saturovány např. u alkoholu, po vyšších dávkách fenytoinu, salicylátů, teofylinu Kinetika nelineární, saturační, (nultého řádu) alkohol klesá asi o 0,15 promile za hodinu Eliminuje se asi 7,5g/h u 75 kg muže [1g/10kg/h] [nestálý t 1/2 ]

Klinický význam biologického poločasu 1/ Odhad trvání účinku 2/ Odhad toho zda dojde ke kumulaci léčiva, a pokud ano, kdy se hladina ustálí (za 4-5 poločasů) 3/Odhad toho, kdy dojde k téměř úplné eliminaci léčiva po jeho vysazení (za 4-5 poločasů)

[t1/2 = 1 - 2 h]

Klinický význam biologického poločasu 1/ Odhad trvání účinku 2/ Odhad toho zda dojde ke kumulaci léčiva, a pokud ano, kdy se hladina ustálí (za 4-5 poločasů) 3/Odhad toho, kdy dojde k téměř úplné eliminaci léčiva po jeho vysazení (za 4-5 poločasů)

„PRAVIDLO 4-5 POLOČASŮ“ :

Proč se vytvoří SS za 4-5 poločasů? Vznik ustáleného stavu (SS) při opakovaném podávání léčiva v intervalech 1 poločasu

Klinický význam biologického poločasu 1/ Odhad trvání účinku 2/ Odhad toho zda dojde ke kumulaci léčiva, a pokud ano, kdy se hladina ustálí (za 4-5 poločasů) 3/Odhad toho, kdy dojde k téměř úplné eliminaci léčiva po jeho vysazení (za 4-5 poločasů)

Eliminace léčiva během 5 poločasů Čas (násobky t1/2) % výchozí hodnoty % eliminace (na počátku) 100,0 0,0 1 50,0 2 25,0 75,0 3 12,5 87,5 4 6,2 93,8 5 3,1 96,9

3. OPAKOVANÉ PODÁVÁNÍ LÉČIV: závisí na dávce

Kolísání hladin je tím větší, čím delší jsou intervaly mezi aplikacemi (částí např. denní [nebo celkové] dávky) Denní dávka (např 30 mg) aplikovaná jednorázově (1x denně), ) rozděleně (3x1/3 po 8 h) nebo kontinuálně (infuzí)

Při podávání léčiva v kratším intervalu, např Při podávání léčiva v kratším intervalu, např. polovina t1/2 , je kolísání hladin menší a vynechání dávky nemusí vést k nežádoucímu poklesu hladin

Výška SS závisí na dávce simulace na MWPharm, diazepam rozděleně po 12 h, t1/2 33 h

simulace na MWPharm, t1/2 fenytoinu nebyl definován

4. VZTAH HLADINA - ÚČINEK : Účinek léčiva koreluje s plazmatickou hladinou Terapeutické monitorování koncentrací léčiv (TDM) nekoreluje s plazmatickou hladinou „hit and run“ tolerance nebo naopak aktivní metabolity