Jištění kvality technologických procesů 11. Měřicí technika ve farmaceutické výrobě Jaromír Šolc

Osnova Měření ve výrobě Měření ve vývoji a v kontrole jakosti PAT Výroba a měření ve výrobním a skladovacím procesu Monitorovací systémy médií a prostředí Měření ve vývoji a v kontrole jakosti Klasické analýzy Chemické složení Stabilitní testy PAT PAT – proces analytical technology

Měření ve výrobě Základní předpisy Farmaceutické Lékopis – ČL, evropský, americký příp. další podle místa působnosti Předpisy SÚKL pro výrobu (VYR), skladování a distribuci (DIS) a pro laboratoře (LAB) Obecné Normy Mezinárodní s celosvětovou působností řady ISO, EMS, IEC … Evropské EN Národní DIN, ČSN Normy profesních sdružení např. WELMEC, EURACHEM, EAL Ostatní (metodické pokyny a podnikové normy, firemní publikace .…) Odborné časopisy, publikace a literatura WELMEC - Western European Legal Metrology Cooperation Issue Title Guide An Introduction to WELMEC 1 Produced by 2 New! Secretariat 5 Directive 90/384/EEC: Common Application WG2 (Weighing instruments) Guide for Testing Indicators 2.1 4 3 Guide for Testing Point of Sale Devices 2.2 Guide for Examining Software 2.3 Guide for Load Cells 2.4 2 Guide for Modular Approach and Testing of PCc and other Digital Peripheral Devices 2.5 Guide for the testing of automatic catchweighing instruments 2.6 Directive 90/384/EEC - Explanation and Interpretation 2.7 2.8 Guide for Conversion of NAWI (Indicators) Test Results for AWI Purposes Guide for Notified Bodies performing Conformity Assessment of Measuring Instruments 4.1 WG4 (EN4500 standards) Elements for deciding the appropriate level of confidence in regulated measurements 4.2 5.1 WG5 (Market supervision) - European Directory of Legal Metrology Application of Directives 75/106/EEC and 76/211/EEC concerning the marking and quantity control of e-marked prepackages: Definition of terms 5.2 Market Surveillance Guide (NAWI and MID) 2 WG5 (Market supervision) 6.0 Introduction to WELMEC documents on "e"-marked prepackages 2 WG6 (Prepackages) 6.1 6.2 WG6 (Prepackages) An Application of Directives 75/106/EEC and 76/211/EEC concerning the marking and quantity control of e-marked prepackages: Translation of terms Guidance for the Harmonised Implementation of Council Directive 76/211/EEC 6.3 New! Guide for packers and importers of e-marked prepacked products 6.4 Guidance for the Verification of Drained Weight, Drained Washed Weight and Deglazed Weight and Extent of Filling of Rigid Food Containers 6.5 Guidance on Controls by Competent Department’s on “e” marked Prepackages 1 WG6 (Prepackages) 6.6 Guide for recognition of procedures 1 WG6 (Prepackages) 6.7 Guidance for Market Control on Prepackages For Competent Departments 1 Secretariat 6.8 6.9New! Prepackages - Uncertainty of Measurement Software Requirements on the Basis of the Measuring Instruments Directive (MID) 7.1 Software Guide (Measuring Instruments Directive 2004/22/EC) 7.2 New! WG7 (Software) 8.0 Measuring Instruments Directive 2004/22/EC, Generalities on the Assessment and Operationof Notified Bodies performing Conformity Assessment WG 7 (Software) 1 WG8 Terms and definitions in MID and their relation to terms defined in other international metrologically relevant documents 8.1 WG8 Guide For Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Water Meters Corresponding Tables OIML R 49 2006 and R 49-2 2004 – MID-001 8.11 8.12-1 WG11 Guide for Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Gas Meters Corresponding Tables OIML R 137-1 2006– MID-002 I Volume conversion devices Cross Reference Table 2004/22/EC vs. OIML R 140 - 2007 8.12-2New! Guide For Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Heat Meters Corresponding Tables OIML R 75-1 and R 75-2 2002 – MID-04 8.14 Guide For Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Measuring Systems for Liquids other than Water Corresponding Tables OIML R 117 1995 – MID-005 8.15 WG10 Guide for Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Automatic Catchweighers Corresponding Tables OIML R 51-1 – MID-006 II 8.16-1 Guide for Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Automatic Gravimetric Filling Instruments Corresponding Tables OIML R 61-1 2004 – MID-006 III 8.16-2 Guide for Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Discontinuous Totalisers Corresponding Tables OIML R 107-1 1997– MID-006 IV 8.16-3 8.16-4 Guide for Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Continuous Totalisers Corresponding Tables OIML R 50-1 1997– MID-006 V Guide for Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Automatic Rail Weighbridges Corresponding Tables OIML R 106-1 1997– MID-006 VI 8.16-5 8.17 Guide for Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Taximeters Corresponding Tables OIML R 21 2007 – MID-008 II Guide for Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Capacity Serving Measures Corresponding Tables OIML R 138 2007 – MID-008 II 8.18-2 Guide for Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Length Measuring Instruments Corresponding Tables OIML R 66 1985– MID-009 II 8.19-1 Guide for Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Area Measuring Instruments Corresponding Tables OIML R 136-1 2004– MID-009 III 8.19-2 Guide for Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Multidimensional Measuring Instruments Corresponding Tables OIML R 129 2000 - MID-009 IV 8.19-3 Guide for Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Exhaust Gas Analysers Corresponding Tables OIML R 99 2000 – MID-010 8.20 Guide for Measuring Instruments Directive 2004/22/EC Application of Module H1 8.2 8.5 Measuring Instruments Directive 2004/22/EC, Assessment of Notified Bodies in Charge of Type Examination Presumption of Conformity based on EN 45011 1 WG8 8.4 Measuring Instruments Directive 2004/22/EC, Application of Module D 1 WG8 8.3 Measuring Instruments Directive 2004/22/EC, Application of Module B 1 WG8 8.6 Measuring Instruments Directive 2004/22/EC, Presumption of Conformity of the Quality System of Manufacturers with Module D or H 1 when EN ISO 9001:2000 is applied 1 WG8 9 8.8 General and Administrative Aspects of the Voluntary System of Modular Evaluation of Measuring instruments under the MID 1 WG8 8.7 Measuring Instruments Directive 2004/22/EC - Assessment of Notified Bodies Designated for Module F based on EN ISO/IEC 17020 1 WG8 WELMEC Type Approval Agreement Guide for Pattern Examination 10.1 Guide to Metrological Devices for Transferring Measured Quantities (DTMQ) associated to bottom loading measuring systems 10.2 10.3 Guide for the use of an alibi recording device (printer or memory) in Measuring Systems for Liquids other than Water 1 WG10 10.4 Guide for Testing of Electronic Calculators with Conversion Function and Conversion Devices 1 WG10 10.5 Guide for Common Application of Marking of Fuel Dispensers 1 WG10 10.6 Guide for Guide for Sealing of Fuel Dispensers (Measuring Systems for Liquids other than Water) 1 WG10 11.1New! Measuring Instruments Directive 2004/22/EC – Common Application for Utility Meters 3 WG11

Měření ve výrobě Skladové systémy Ve vazbě na evidenci skladových zásob řešení příjmu a výdeje Vážení Odměřování Skladování Korekce na teplotu, odpar , Koncentrace, účinnost (degradace produktu stárnutím, ředěním (kondenzace vzdušné vlhkosti)…) Ve vazbě na zajištění podmínek skladování a prokázání dodržení těchto podmínek po celou dobu skladování včetně expedice a transportu Kontinuální monitoring teplotních a vlhkostních podmínek Monitoring prostředí – ostatní (výbuch, toxicita, odpary, prašnost …) Teplotní mapy – používání středních hodnot pro doložení kvality prostředí

Měření ve výrobě Vážení a odměřování ČL2009 Vážení Odměřování Samostatné váhy Váhové systémy Vážení podle receptury (po surovinách nebo po šaržích) Vážení s konstantní absolutní nebo relativní chybou příp.kombinace Odměřování Odměrné sklo – třídy přesnosti a úředně ověřené sklo Dávkovací systémy

Měření ve výrobě Minimální navážka Nejistoty měřidel a jejich průběh Požadavek amerického lékopisu na možnost používání vah pod Minimální váživostí garantovanou výrobcem Nejistoty měřidel a jejich průběh Třída přesnosti - např.TP1, váhy Nejistota vyjádřená jako část hodnoty měřené veličiny Nejistota vyjádřená jako kombinace chyby z rozsahu a z měřené veličiny – elektrické veličiny !!!!! Vždy je nezbytné se podívat na celý průběh nejistoty měřidla garantovaného výrobcem – garantovaná přesnost nebývá garantována od nuly !!!!!

Měření ve výrobě Vlastní výroba Řízení výrobních procesů Procesní parametry technologických kroků – nejrůznější veličiny na úrovní fyzikálních měření (teplota, tlak, průtok, objem, čas, otáčky, pH, vodivosti, mechanické a geometrické veličiny apod.), chemických měření (obsahová stejnoměrnost, krystalizace, optické a barevné vlastnosti apod.) nebo biologických měření (mikrobiologická kontaminace produktu případně biologické účinnosti látek) Kalkulované procesní parametry – např. řízení sterilizačních cyklů pomocí tzv. ekvivalentních dob sterilizace apod. – u validovaných procesů možnost použití pro finální kontrolu a propuštění šarže – tzv.parametrické propouštění Kontrolní měření ve výrobě (IPC) Statistická kontrola produkce vybraných parametrů buď daných lékopisem nebo výrobním předpisem Validační měření Technologie PAT V rámci řízení výrobních procesů V rámci kontrolních měření ve výrobě (In, On a At line)

Měření ve výrobě Monitorovací systémy a systémy sběru dat Monitoring prostředí (teplota, vlhkost, mikrobiologické parametry, rychlost proudění u laminárního proudění, počet částic, mikrobiologické parametry …) Monitoring médií Voda ve farmaceutické výrobě (teplota, TOC, vodivost, rychlost proudění…) Tlakový vzduch, dusík, kyslík, vakuum Kontinuální a diskontinuální systémy sběru dat Datalogery, měřicí ústředny, termovizní kamery apod. Sběr informací, uchování, vizualizace, distribuce, hodnocení Počítačové systémy Velké množství dat Dokumentovaný a validovaný proces Statistické zpracování dat

Měření ve výrobě Sběr dat S konstantní periodou vzorkování Výhodné pro statické procesy kde se předpokládá dlouhodobé působení monitorované veličiny a krátkodobé překročení nastavených limitů nemá degradující vliv na sledovaný objekt – u prostředí typické pro teplotu a relativní vlhkost Nevýhodou je velká náročnost na objem ukládaných dat u dynamických jevů, kde se musí nastavit velmi krátká doba snímání S pohyblivou periodou vzorkování tzv. dynamické vzorkování Ukládají se pouze data, která v časovém sledu vykazují významně jinou hodnotu, než naposledy ukládaná Při správném nastavení rozmezí změny významně snižuje objem dat Používá se pro data z dynamických dějů nebo se může použít pro data z dlouhodobě stabilních procesů

Měření ve vývoji a v kontrole jakosti Klasické analýzy Chemické složení Stabilitní testy Expertní systémy – učící se systémy (totožnosti, homogenita … ► PAT)

Proces Analytical Technology PAT PAT otázky Co je PAT a je PAT skutečně nezbytné?

Proces Analytical Technology PAT Nový trend ve světovém farmaceutickém průmyslu na konci 20.století Nástup nových výrobců z „netradičních oblastí“ (mimo USA, Japonska a EU) – Čína, Indie, jižní Amerika Rychlý nástup na světové trhy – cena ve vazbě na významně nižší náklady Možnosti stávajících výrobců Administrativní opatření Snížení nákladů přenos výrob do levnějších teritorií „nové myšlení“koncepce technologie pro analýzu procesu

Proces Analytical Technology PAT Ve své podstatě není myšlenka analýz procesů, hodnocení rizik a zavádění statistických nástrojů řízení výrobních procesů nikterak nová Po 2.světové válce se staly jedním ze zdrojů japonského hospodářského zázraku Ve farmacii je široká regulace a nebyl tak silný tlak konkurenčního prostředí V současné době se přístup FDA začíná měnit a namísto „vyvinout - zvalidovat - a pokud možno neměnit“ se objevují systémy „neustálého zdokonalování procesů, inovací a netradičních technologií“

Proces Analytical Technology PAT Závěrem těchto snah je : Guidance for Industry PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Manufacturing and Quality Assurance, 09/2004 … PAT_FDA

Proces Analytical Technology PAT CO JE PAT ? Vědecká koncepce PAT založená na analýze rizika je určena pro podporu inovace a rentability ve farmaceutickém vývoji, výrobě a jištění jakosti Koncepce má dvě složky Sadu vědeckých zásad a nástrojů podporujících inovace (nástroje PAT, porozumění procesu, analýza rizik, integrovaný přístup) Strategii pro implementaci novátorských přístupů (týmový přístup pracovníků kompetentní autority, spojení školení (training) a certifikace pracovníků)

Proces Analytical Technology PAT Charakteristiky přístupu založeného na posouzení a snižování rizik pro produkt a dodržování jakosti : jakost a vlastnosti produktu jsou zabezpečeny již projektem (design) efektivního a produktivního výrobního procesu produktové a procesní specifikace jsou založeny na dokonalém (mechanistic) porozumění jak složení produktu, tak i procesních faktorů průběžné QA v reálném čase příslušná regulatorní politika a procedury jsou přizpůsobeny nejmodernější úrovni vědeckých poznatků

Proces Analytical Technology PAT STRUKTURA PAT FDA pokládá PAT za systém pro projektování, analyzování a řízení výroby prostřednictvím vhodného měření kritických atributů jakosti, materiálů a procesů s cílem zabezpečit jakost produktu Slovo „ANALYTICAL“ ve zkratce PAT zahrnuje anylýzy chemické, fyzikální, mikrobiologické a matematické i analýzy rizik vedené integrovaným způsobem Cílem PAT je rozšířit porozumění a řízení procesů – jakost nemůže být zkontrolována, má být zabudována do projektu

Proces Analytical Technology PAT Přínos pro jakost, bezpečnost a účinnost se se bude lišit v závislosti na procesu a produktu a obvykle znamená : redukce doby výrobního cyklu použitím on-, in- a at-line měření a kontrol prevence zamítnutí, zmetků, ztrát a přepracování propouštění v reálném čase zvýšení automatizace ke zlepšení bezpečnosti operátorů a redukce lidských chyb zlepšení využití materiálů a energií použití kontinuálních procesů pro zvýšení efektivity a kontrolu variability snížení (odstranění) problémů zvětšování měřítka (scale-up)

Proces Analytical Technology PAT Porozumění procesu Zásady a nástroje PAT nástroje Multivariační nástroje pro návrh, získávání dat a analýzu Procesní analyzátory Nástroje řízení procesů Nástroje neustálého zlepšování a zpracování informací Přístup analýzy rizik Přístup integrovaných systémů Propouštění v reálném čase Strategie pro implementaci

A.Porozumění procesu Proces je považován za dobře pochopený, když : Všechny kritické zdroje variabilit jsou definovány a vysvětleny Variabilita je zvládnuta procesem Atributy jakosti produktu mohou být přesně a jistě předpovězeny návrhem materiálů, výrobních podmínek, prostředí apod. Schopnost předpovědět obráží vysoký stupeň porozumění, zatímco retrospektivní údaje mohou sice indikovat stav kontroly, ale mohou být nedostatečné k prokázání nebo vysvětlení porozumění procesu

B.Zásady a nástroje Farmaceutické výrobní procesy se obvykle skládají ze série jednotkových operací, z nichž každá je určena k regulaci určitých vlastností zpracovávaného materiálu Atributy jakosti vstupních materiálů – velký rozvoj analytických metod na chemické vlastnosti (např.totožnost a čistotu) Fyzikální a mechanické atributy nejsou již tak dobře definovány – nepochopení těchto atributů a přirozená nedetekovaná variabilita se může projevit až ve finálním produktu. Takové atributy mohou být i významným problémem vzhledem k těžkostem souvisejícím s odběrem reprezentativních vzorků.

B.Zásady a nástroje – PAT nástroje Multivariační nástroje pro návrh, získávání data a analýzu Z fyzikálního, chemického a biologického pohledu je famaceutická výroba komplexem multifaktoriálních systémů Např. Statistický návrh experimentu, simulace procesu

B.Zásady a nástroje – PAT nástroje Procesní analyzátory Jednoduchá měření (teplota, tlak, pH …) Měření komplexních atributů (at-line, on-line, in-line) Generování velkého množství dat Určitá data jsou vhodná pro rutinní QA nebo regulatorní rozhodnutí V prostředí PAT zahrnují záznamy o šarži vědecké a procedurální informace Snadný a bezpečný přístup k datům je důležitý pro řízení výroby a QA v reálném čase Měření nemusí být v absolutních hodnotách atributů a výsledky mohou být využity i pro zpětnou vazbu (řízení)

B.Zásady a nástroje – PAT nástroje Nástroje řízení procesů Strategie monitorování a řízení procesů Identifikace a měření kritických atributů materiálu a procesu vztahující se k jakosti produktu Návrh systému procesního měření, který dovolí monitoring kritických atributů v reálném čase Návrh procesních kontrol, které znamenají zajištění kontroly všech kritických atributů Vývoj matematických vztahů mezi atributy jakosti produktu a měřením kritických materiálových a procesních atributů Ve struktuře PAT není proces ukončen pouze uplynutím času ale dosažením požadovaného materiálního atributu

B.Zásady a nástroje – PAT nástroje Nástroje neustálého zlepšování a zpracování informací (knowledge management) Průběžné vyhodnocování získaných dat a analýzy jsou důležité během celého životního cyklu produktu

B.Zásady a nástroje – přístup analýzy rizik (Risk-Based Approach) Doporučeno pro počítačové systémy Ve stabilizovaném systému jakosti lze pro jednotlivé výrobní procesy očekávat nepřímou úměru mezi úrovní porozumění procesu a rizikem nevyhovující jakosti produktu Pro dobře pochopené procesy je příležitost použít méně restriktivních přístupů pro řízení změn (např.bez nutnosti ohlášení – regulatory submission)

B.Zásady a nástroje – přístup integrovaných systémů Integrace vývoje, výroby, jištění jakosti a řízení informací a znalostí Týmový přístup PAT a spojení školení, certifikaci, revize a inspekce GxP

B.Zásady a nástroje – propouštění v reálném čase Schopnost vyhodnocovat a zajistit přijatelnou jakost procesu a finálního produktu na základě procesních dat Typicky zahrnuje kombinaci posouzení atributů materiálu s procesními kontrolami Základem je parametrické propouštění pro terminálně sterilizované léčivé přípravky

C.Strategie pro implementaci PAT je doposud obestřena mnoha nejasnostmi, souvisejícími s inovacemi a s řešením vědeckých a technických záležitostí V průběhu implementace struktury PAT mohou výrobci chtít vyhodnotit vhodnost nástrojů PAT na experimentálních nebo výrobních zařízeních a procesech Integrovaný přístup Rutinní FDA inspekce výrobního procesu, který zahrnuje nástroje PAT pro vývojové účely, bude založen na současných regulatorních standardech

Přístup založený na analýze rizik (Risk Based Approach) Zpracování analýz rizik příp. dopadu na jakost procesu jak při projektování nových a renovovaných výrobních zařízení, tak v rámci přípravy kvalifikací a validací či studiích vlivu na životní a pracovní prostředí Diskuze o nových technologiích pokračují v ICH (International Conference on Harmonization) – Q8 Farmaceutický vývoj a Q9 Řízení rizik i v připravované Q10 Životní cyklus řízení procesů a systémů

EMEA - Výzva/výhody pro průmysl Výzvou je množství informací, které musí být předloženy regulačním autoritám v rámci registrace, a prokázání korelace mezi procesním měřením a specifikací produktu (jako základ pro propouštění šarže) Výhody Lepší porozumění procesu Zavedení propouštění v reálném čase Zkrácení času výrobního cyklu Méně závad šarže Lepší systém řízení změn Snadnější registrační řízení

Výzva pro regulační autority V EU jsou již velké zkušenosti s farmaceutickým vývojem a analýzou rizik Q8 uvádí dvě možnosti (současný „obvyklý“ přístup a „koncepce PAT“) Změny na straně autorit Změna v přístupu revize procesů Rozšířená spolupráce mezi žadateli (poradci) a inspektory během podání žádosti i po uvedení na trh Vyjasnění jednotlivých odpovědností Možná budou potřebné nové definice parametrů pro specifikace (např.uniformita dávky) Systém propouštění šarží ze „třetích“ zemí Školení

Potenciální příspěvek EP Současný postoj EP je následující : „To, že výrobce vyhovuje lékopisným požadavkům při propouštění produktu, neznamená, že je nezbytné a nutné provedení všech testů monografie. Výrobce může dosáhnout zabezpečení, že produkt je lékopisné jakosti, z dat obdržených např. při validační studii výrobního procesu a průběžných výrobních (in-process) kontrol. Dále je zde možnost použití alternativních metod, parametrického propouštění atd.“

Příklady použití PAT Výroba substancí Krystalizace Průtočné procesní systémy Chemické mikro-/nano-továrny Výroba lékových forem Kontinuální granulace tabletoviny Kontinuální fluidní potahování Plnění lyofilizátů Parametrické propouštění