Rezidua léčiv v životním prostředí II (hodnocení nebezpečnosti pro ŽP) Miloslav Pouzar Ekologie zdravotnických pracovišť P899

Rozšíření v ŽP Povrchové vody Podzemní vody Pitné vody aktivní substance (léky/metabolity) nalezeny ve všech složkách prostředí na všech místech planety (1ng/kg - 1mg/kg) výskyt v daném místě přímo úměrný spotřebě Povrchové vody nejvíce kontaminovaná složka ŽP dolní toky a delty - velké aglomerace, velké množství ČOV, velký průtok vody Podzemní vody původ nalezených látek - lokální zdroje znečištění (skládky, ČOV, kanalizace apod.) Pitné vody před 15 lety v Německu - kyselina klofibrová (fibráty - kontrola lipoproteinů v krvi, prevence kardiovaskulárních onemocnění) v Želivce v roce 2006 - syntetické estrogeny 2 ng/L

Rozšíření v ŽP Půdy a sedimenty Situace v ČR aplikace stabilizovaných čistírenských kalů sorpce na částice půdy - degradace průsaky do spodních vod Braunsweig (Dolní Sasko) - 45 let zavlažování znečištěnou vodou (1g/L léčiv) a hnojení čistírenským kalem - z 52 sledovaných látek nalezeny 4 (karbamazepin, sulfametoxazol a dvě kontrastní látky pro RTG vyšetření), u těchto látek zjištěna více než 80% degradace a sorpce na částicích půdy, žádné informace o metabolitech Situace v ČR minimum informací horní toky řek nejvyšší naměřená koncentrace estrogenů (2006) - ČOV Uhříněves - 345 ng/L

Zastoupení lékových skupin v ekotoxikologických studiích (183 článků z let 1996-2009) Santos L.H.M.L.M et al., Journal of Hazardous Materials 175, 45-95 (2010)

Relativní zastoupení látek detegovaných v ŽP (183 článků z let 1996-2009) Santos L.H.M.L.M et al., Journal of Hazardous Materials 175, 45-95 (2010)

Hodnocení nebezpečnosti léčiv I směrnice EPMA (European Medicines Agency) z roku 2006 fáze I - odhad PEC (predicted environmental concentration) v povrchové vodě Dosemax - maximální denní dávka na jednotlivce [mg.osoba-1 .den-1] Fp - podíl exponované populace [%] - výchozí hodnota 1 % WWinhab - objem odpadní vody na obyvatele [mg.osoba-1 .den-1] - vých. h. 200 L Dill - faktor ředění ČOV - povrchová voda - vých. h. 10

(nebo zvláštní okolnosti) LÉČIVO Fáze 1- prescreening Odhad expozice Výpočet PEC_A Srovnání s prahovou hodnotou 10 ng.L-1 Zhodnocení zvláště nebezpečných vlastností léčiva PEC_A < 10 ng.L-1 KONEC Neplatí pro vysoce lipofilní látky s KOW > 4,5 zvláštní mechanismy toxicity - ED, mutagenita, karcinogenita apod. PEC_A > 10 ng.L-1 (nebo zvláštní okolnosti) Fáze 2A- screening Odhad rizika Výpočet PEC_B Výpočet PNEC z chronických testů na řasách, dafniích, rybách Hodnocení osudu látky- adsorpce, biodegradace apod. PEC_B / PNEC < 1 PEC_B / PNEC > 1

Hodnocení nebezpečnosti léčiv I směrnice EPMA (European Medicines Agency) z roku 2006 fáze II A - zpřesnění odhadu PEC v povrchové vodě Dosemax - maximální denní dávka na jednotlivce [mg.osoba-1 .den-1] Fp - podíl exponované populace [%] - výchozí hodnota 1 % WWinhab - objem odpadní vody na obyvatele [mg.osoba-1 .den-1] - vých. h. 200 L Dill - faktor ředění ČOV - povrchová voda - vých. h. 10 Fex - podíl vyloučené nezmetabolizované účinné látky Fpvp - podíl látky která přejde do povrchových vod (účinnost ČOV) Fads - adsorbovanný podíl na suspendovaném materiálu

Hodnocení nebezpečnosti léčiv I směrnice EPMA (European Medicines Agency) z roku 2006 fáze II A - zpřesněný odhad PEC v povrchové vodě - zpřesnění Fp AC - roční spotřeba účinné látky DDD - průměrná denní dávka na obyvatele hab - počet obyvatel fáze II A - odhad PNEC využití dostupných výsledků dlouhodobých testů chronické ekotoxicity na dafniích, řasách a rybách nejnižší hodnota NOEC těchto testů je podělena faktorem 10

(nebo zvláštní okolnosti) Fáze 2B - rozšířený screening PEC_B / PNEC > 1 (nebo zvláštní okolnosti) Zpřesněná data Další zpřesnění PEC pro povrchové vody Další zpřesnění ekotoxikologických dat testy na vybraných mikroorganismech interakce se sedimentem (adsorpce) studium pohybu a osudu látky v půdě (KOC > 1000) studium bioakumulace jednoduché modelování účinnosti ČOV- "Simple threat model"

Hodnocení nebezpečnosti léčiv II Strategie volby priorit (Francie 2008) fáze I - určení PEC1 (spotřeba) a PEC2 (metabolizace) AC - roční spotřeba účinné látky WWinhab - objem odpadní vody na obyvatele [mg.osoba-1 .den-1] - vých. h. 200 L Dill - faktor ředění ČOV - povrchová voda - vých. h. 10 hab - počet obyvatel Fex - podíl vyloučené nezmetabolizované účinné látky

Hodnocení nebezpečnosti léčiv II Strategie volby priorit (Francie 2008) Třída priority Popis Komentář I A nejvíce rizikové látky PEC1 a PEC2 > 100 ng.L-1 (vysoká spotřeba, nízká úroveň metabolizace) I B potenciálně rizikové látky, nedostatek dat PEC1 > 100 ng.L-1 (vysoká spotřeba, metabolizace - nedostatek dat) II A potenciálně rizikové látky PEC1 > 100 ng.L-1 ; PEC2 > 10 ng.L-1 (vysoká spotřeba, středně účinná metabolizace) II B neklasifikované látky 100 ng.L-1 > PEC1 > 10 ng.L-1; PEC2 nestanoveno nutnost dalšího výzkumu III nízké riziko pro ŽP (efektivní metabolizace) PEC1 > 100 ng.L-1 ; PEC2 < 10 ng.L-1 (vysoká spotřeba, efektivní metabolizace) IV nízké riziko pro ŽP (nízká spotřeba) PEC1 < 10 ng.L-1 (nízká spotřeba)

Zvolená molekula Potencionálně riziková látka Ekotoxikologická data ANO Potencionálně riziková látka Ekotoxikologická data NOEC < 10 g.L-1 NE Nejsou data ANO Významný mechanismus účinku Potencionálně riziková látka NE Nejsou data Expertní posouzení (PEC, chronická data z testů ekotoxicity, denní dávka) Farmakologická data Významné vedlejší účinky Specifická orgánová toxicita Vliv na CYT-P450 Vliv na glykoprotein P ANO Potencionálně riziková látka NE Nejsou data

Látka bez potencionálního rizika Potencionálně riziková látka Fyzikálně-chemická data ANO ANO Log KOW > 4,5 PEC > 10 ng.L-1 NE NE Látka bez potencionálního rizika Potencionálně riziková látka Nejsou data Nutnost opatřit příslušná ekotoxilogická a fyzikálně-chemická data

Hodnocení nebezpečnosti léčiv III Odhad vysoce rizikových látek (účinnost pod 10 ng.L-1) na základě MOA (mode of action) konceptu krok I - určení mechanismu účinku z dokumentace o registraci léčiva - povinné toxikologické testy látky s málo specifickým mechanismem obvykle málo nebezpečné nutná znalost konkrétního receptoru krok II - určení stupně podobnosti mezi lidským receptorem a příslušným receptorem v cílovém organismu látky s vysokým stupněm homologie´(> 50 %) a vysokou účinností nebezpečné důležitá je zejména homologie vazebného místa krok III - určení významu receptorem regulovaného biochemického procesu dělení a proliferace buňky řízení vývoje organismu, hormonální činnosti, rozmnožování,ovlivnění imunity a nervové činnosti, u rostlin vliv na fotosyntézu

Zvolená molekula Potencionálně málo riziková látka PEC < 10 ng.L-1 NE Specifický mechanismus účinku Potencionálně málo riziková látka ANO Specifická interakce s receptorem v lidském těle (enzym, signální protein ap.) Zhodnocení výsledků testů toxicity na savcích NE Potencionálně málo riziková látka Vysoká homologie mezi lidským (savčím) receptorem a receptorem cílového organismu Nedostatek dat ANO

Potencionálně málo riziková látka Receptor ovlivňuje reprodukci, vývoj plodu, děleni buněk přenos nervového vzruchu hormonální činnost imunitní systém fotosyntézu NE Receptor ovlivňuje metabolismus NE ANO Potencionálně málo riziková látka ANO Potencionálně vysoce riziková látka Riziko nutné posuzovat v kontextu dalších údajů