Jištění kvality technologických procesů 4. Procesy ve farmaceutických výrobách Jištění kvality technologických procesů

Obsah Procesy ve farmaceutických výrobách Základy výrob lékových forem JKTP 2014 pd Obsah Procesy ve farmaceutických výrobách Základy výrob lékových forem Procesy a zařízení PLF Ukázky zařízení Témata a otázky

PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH Jak chápat obecně pojem proces. Proces je sled událostí, operací, činností… vedoucí k jednomu nebo více stupňům opracování materiálu obecněji změny stavu objektu nebo lépe vedoucí k cílené změně objektu. (např. smíchání surovin; destilace; přenos materiálu z místa A na místo B; vylepšení kvality vody; vyčištění prostoru……). Komplexní pohled je třeba zdůraznit tím, že jde o procesy, které jsou součástí technologie výroby léků a léčivých látek a to zejména vazby procesů se zařízeními, prostředím, řízením... Podívejme se např. na práci lékárníka, když roztírá v misce pomocí tloučku (dezintegruje ) účinnou látku a smíchává ji (homogenizuje) s ostatními ingrediencemi ( plnidly, rozvolňovadly apod.) a následně tuto směs rozděluje – dávkuje do kapsle .. ( dávkuje, plní, lisuje, tabletuje ) na dávky pro použití- aplikaci. Jde o navazující procesy vedoucí k cílenému výsledku. v přírodě např. proces stárnutí; chemický proces; procedere – „postupovat, vyvíjet se“

PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH Řada procesů – jednotkových procesů- které jsou předmětem Chemického inženýrství jsou ve farmaceutické výrobě aplikované ve vlastní výrobě. Jde vedle navažování o granulace, rozpouštění, sušení, mletí, homogenizace atd. Tyto procesy se často zařazují do oblasti Farmaceutického inženýrství. Výrobní technologii (tedy soubor navazujících procesů) a soubor zařízení je nutné mít pod kontrolou

PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH Výrobní procesy probíhají na zařízeních. Procesy mění materiál - jeho vzhled a vlastnosti. Procesy a jeho jednotlivé fáze tedy přímo nebo nepřímo ovlivňují kvalitu jednotlivých stupňů meziproduktu až po výsledný produkt. Správně nastavené jednotlivé / postupné procesy resp. jeho fáze určují tedy kvalitu, ale rovněž i další nedílné součásti výrobních dějů. Vezmeme si příklad jednoho technologického stupně / procesu: Homogenizace (míchání ) směsi pevných (sypkých) látek. Vlastní proces proběhne bez problémů, pokud je k dispozici správné zařízení, správné jednotlivé složky směsi ( kvalitativně a kvantitativně ), jednotlivé součásti směsi jsou připraveny …atd. Vliv na kvalitu ( homogenitu směsi ), rychlost procesu, efektivitu……Jeho fáze je např. nasypání správného ( parametricky popsaného) materiálu do kvalifikovaného homogenizačního zařízení, které je parametricky popsané např. frekvencí otáčení .

PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH Každá fáze, která je součástí procesního stupně má být nastavena tak, aby celý proces bylo možno parametricky řídit. To znamená, že každá operace musí být definována vstupními parametry materiálu a procesními parametry. Pokud nejsou vstupní parametrické hodnoty dostatečně dobře stanovené a prověřené, je veškerá snaha řízení procesu neúspěšná a dochází k nereprodukovatelnosti procesu. Stejně tak musí být nastaveny hodnoty veličin (parametrů) procesu správně a odpovídající skutečnosti (metrologické ověření).

Procesy ve farmaceutických výrobách JKTP 2014 pd Procesy ve farmaceutických výrobách Výrobní procesy vyžadují souhru mnoha prvků. Když vyloučíme ekonomické a bezpečnostní, ochranu pracovníka a okolí, tak nám zůstávají technologické prvky. Nechceme, abyste se však ve svém pohledu na výrobní procesy úzce soustředili jen na následující, ale v této fázi výkladu je to nezbytné: Prvky, které mohou přímo nebo nepřímo ovlivnit procesy výrobní technologie – výrobu : Materiál Zařízení Prostory Řídící prvky ( člověk, počítačový systém )

Procesy ve farmaceutických výrobách JKTP 2014 pd Procesy ve farmaceutických výrobách Materiál Zařízení Prostory Řídící prvky ( člověk, počítačový systém )

Procesy ve farmaceutických výrobách MateriálY JKTP 2014 pd Procesy ve farmaceutických výrobách MateriálY Suroviny: Účinné látky (API Active Pharmaceutical Ingredients) Pomocné látky (např.: Plniva (mléčný cukr, škrob ); Rozvolňovadla (škrob a deriváty škrobu, NaHCO3 );Pojiva (mikrokrystalická celulóza) ; Vlhčiva používaná při vlhké granulaci ( želatina , škrobové deriváty);Kluzné látky ( mastek, stearan hořečnatý ); media – utility; ..barviva; vonné látky – aromáty….atd. ) Obalové materiály ( např.: hliníkové a plastové folie; skládačky, letáky, etikety, kolky, lahvičky, ampule, tuby, kelímky ….) Technické prostředky jsou další materiály používané pro výrobu konečného produktu a mezi ně patří materiály např. pro dávkování, označování , tisky apod. :

Procesy ve farmaceutických výrobách Zařízení JKTP 2014 pd Procesy ve farmaceutických výrobách Zařízení Pojmem zařízení se míní veškeré instalované a mobilní výrobní zařízení spolu s pomocnými zařízeními Výrobní zařízení ( od vah, např. k homogenizátorům až po adjustační linky ….). Kontrolní zařízení ( pro průběžnou kontrolu procesů, monitorování operací a hodnot parametrů) , laboratorní zařízení ( měřící a pomocná vybavení) Transportní zařízení ( vozíky, transportéry…) Skladovací zařízení ( regálová vybavení, chladící jednotky…)

Procesy ve farmaceutických výrobách Prostory JKTP 2014 pd Procesy ve farmaceutických výrobách Prostory Kvalitu produktu ovlivní prostředí ve kterém je materiál opracováván resp. krátkodobě nebo dlouhodobě uložen. Prostory a jeho parametry jsou z tohoto hlediska nedílnou součástí výrobních procesů Je to vše co obklopuje a vně chrání opracovávaný materiál a personál. Není to tedy jenom čistý vzduch proudící do pracovního prostoru, ale rovněž kvalita místností, jejich stropů, stěn, podlah, dveří a rovněž jejich údržba mezi níž patří i úklid, mytí, desinfekce….a způsob pohybu lidí a toku materiálů

Procesy ve farmaceutických výrobách ŘÍDÍCÍ PRVKY JKTP 2014 pd Procesy ve farmaceutických výrobách ŘÍDÍCÍ PRVKY Na kvalitu produktu má vliv způsob provádění procesu: Počítačové systémy hrají ve výrobě podobnou roli jako člověk se svými výhodami i nevýhodami. Počítačové systémy nahrazují nejen lidskou činnost ale rovněž zastávají úlohu kontrolní. Čím dál více operací probíhá automaticky a řízeně. Proces je ovlivňován ( řízen ) zpravidla souhrou člověka a automatu Optimální je dobře vymyšlený a odladěný řídící sw (samostatná přednáška ) Optimální je dobře proškolený pracovník Tady si povšimněme důležitého prvku ( tedy rovněž parametru procesu ) a to kvalifikace ( proškolení, výcvik) pracovníků. Tento prvek je v rámci SVP významnou součástí jištění jakosti

Procesy ve farmaceutických výrobách úloha operačního listu JKTP 2014 pd Procesy ve farmaceutických výrobách úloha operačního listu Každý proces a jeho fáze jsou jak už bylo uvedeno součástí operačního listu ( tento název není závazný, jedná se o podrobný protokol sledující výrobní proces jako celek; často se označuje pojmem výrobní záznam, záznam o výrobě…, manufacturing record) a jsou zde uvedeny závazné hodnoty parametrů Materiálu (vstupní parametry surovin) Zařízení ( druh zařízení, objem nádoby, druh míchadla ) Technologie výroby ( velikost vsádky, doba míchání, frekvence otáčení míchadla, teplota procesu apod. )

Procesy ve farmaceutických výrobách výrobní šaržová dokumentace JKTP 2014 pd Procesy ve farmaceutických výrobách výrobní šaržová dokumentace Tok materiálu výrobou je sledován a zaznamenáván do operačního listu a je součástí konečné výrobní šaržové dokumentace, která obsahuje informace a doklady o: přípravě výroby produktu – Výrobní příkaz navažování materiálů – Výdejky a doklady o navažování procesech opracování materiálu ( množství ) o změnách a odchylkách Výrobní šaržová dokumentace je tedy dokonalým přehledem o pohybu a zpracování materiálu a všech stupňů meziproduktů.

Základy výrob lékových forem JKTP 2014 pd Základy výrob lékových forem Základy výrob lékových forem Základní lékové formy (definice, pojmy, názvy forem, technologická schémata )

Základy výrob lékových forem Rozdělení lékových forem JKTP 2014 pd Základy výrob lékových forem Rozdělení lékových forem Gastrointestinální léky Léky aplikované do zažívacího traktu Tuhé léky pro perorální užití (hrubé disperzní systémy - tuhé fáze ve fázi plynné )  prášky a granuláty želatinové tobolky  tablety  PLF ( SDF Solid dosage forms ) Kapalné léky pro perorální užití roztoky ,emulze, suspenze ve formě kapek, sirupů, kloktadel ad. TLF nebo PTLF ( LDF , SSDF )

Pevné lékové formy Tablety JKTP 2014 pd Pevné lékové formy Tablety Tuhé pevné tvarově definované výlisky práškových směsí připravených mísením, granulací a smísením ( příprava směsi pro tabletování ) Tablety např. ploché válcovité, čočkovité, čtverce apod.

Pevné lékové formy Želatinové tobolky JKTP 2014 pd Pevné lékové formy Želatinové tobolky s pevným, kapalným nebo pastovitým obsahem Tvrdé tobolky Tvoří je dva duté válcové části, které do sebe zapadají. Do užší části se naplní léčivo, které se uzavře širší částí. Aplikace těchto tobolek je výhradně perorální. Měkké tobolky Jsou lékové formy různého tvaru a pevností želatinové stěny, která tvoří obal ze želatinové hmoty, ve chvíli kdy dochází k plnění dávkovaného léčiva. Podávají se rektálně nebo orálně.

Schéma výroby tablet Navažování Granulace Sušení Mletí, sítování JKTP 2014 pd Schéma výroby tablet Navažování Granulace Sušení Mletí, sítování Homogenizace Tabletovina Tabletování Obdukce Potahové vrstvy : složení deriváty celulózy : methyl a ethyl celulóza ; hydroxypropyl celulóza ; poly methakryláty v závislosti na pH. jako např. Eudragit . Ethery celulózy ; deriváty kyseliny methakrylové; polyaminoalkymethakryláty. Adjustace

Základy výrob lékových forem Rozdělení lékových forem JKTP 2014 pd Základy výrob lékových forem Rozdělení lékových forem Parenterální léky léky aplikované vpichem Injekce, infúze Tekuté lékové formy sterilní TLF ( LDF Liquid dosage forms )

Tekuté lékové formy sterilní JKTP 2014 pd Tekuté lékové formy sterilní Injekce ( sterilní roztoky, emulze, suspenze ) Intravenozní infúze (vodné roztoky nebo emulze o/v ) Sterilní lék : lék ve kterém se odstranily nebo zničily živé a životaschopné mikroorganismy Bezpyrogenost parenterálií: nepřítomnost bakteriálních endotoxinů ( pyrogennost roztoků kontaminovaných gram- negativními mikroorganismy - lipopolysacharidy )

Schéma výroby injekcí Rozpouštění Roztok Navažování Sterilizace JKTP 2014 pd Schéma výroby injekcí Rozpouštění Roztok Navažování Sterilizace Filtrace Suspendace Rozplňování Injekce Adjustace

Základy výrob lékových forem Rozdělení lékových forem JKTP 2014 pd Základy výrob lékových forem Rozdělení lékových forem Topické léky Léky aplikovatelné povrchově Masti, krémy - emulze, suspenze, čípky, sterilní masti a krémy Polotuhé lékové formy nesterilní i sterilní PTLF ( SSDF Semi-solid dosage forms )

JKTP 2014 pd Polotuhé lékové formy Nejčastější formou je forma aplikovatelná topicky neboli na určitém místě povrchu organismu Formy jsou založeny na aplikacích Mastí Gelů Pěn Emulzí - krémů (hydrofilní o/v, hydrofobní v/o), Suspenzí Ve formě : balených mastí a krémů a gelů tekutých suspenzí čípků

Schéma výroby topických léků JKTP 2014 pd Schéma výroby topických léků Směšování Navažování Suspendace Emulgace (Sterilizace) Homogenizace Tubování Tvarování Plnění Naplněný obal Adjustace

JKTP 2014 pd Procesy a zařízení PLF V dalším výkladu se více zmíníme o některých procesech a zařízeních pro výrobu PLF Seznámíme s výrobními procesy pro výrobu pevných lékových forem, které jsou specifické pro výrobu ve farmacii. Vycházíme ze znalosti základních procesů z chemického inženýrství. Odkazujeme se na J.Hanika Farmaceutické inženýrství kap.3. Partikulární látky a 4. Pevné lékové formy) Specifická zařízení,budou stručně popsána.

JKTP 2014 pd Navažování Navažování je prvním procesním krokem při výrobě lékových forem . Je nutné vnímat ho jednak z pohledu tokového, tedy materiálového (tok materiálu – vstup materiálu , logistický pohled, materiálový pohyb), a z pohledu technologického - procesního kroku spojeného s farmaceutickými zásadami SVP (kvalita, druh, množství ). (o vahách a systémech navažování viz dále spec. Přednášky)

JKTP 2014 pd Navažovací box

Transport sudů v navažovně JKTP 2014 pd Transport sudů v navažovně

Navažovací zkoušky trénink JKTP 2014 pd Navažovací zkoušky trénink

Procesy granulace, směšování a homogenizace JKTP 2014 pd Procesy granulace, směšování a homogenizace Granulace Spojování částic do větších shluků za účelem rovnoměrnější distribuce částic. Granulát je zpravidla směsí účinné látky s látkami pomocnými a plnícími. Granulát pak po prosítování případném smísení s dalšími látkami, homogenizaci směsi a vytvoření tabletoviny umožňuje tabletování nebo briketování nebo jinou formu kompaktace

Procesy granulace, směšování a homogenizace JKTP 2014 pd Procesy granulace, směšování a homogenizace Mokrá granulace Směs účinných a pomocných látek se důkladně promíchá a následně zvlhčí vlhčidlem např. vodou. Významnou roli hraje druh pojiva (želatina, upravený škrob apod.) . Doba granulace , kompaktnost granulátu – „odpor“ odpovídající nárůstu příkonu míchadla Vliv fyzikálních vlastností účinné látky a pomocných látek, vlastností vlhčiva vč. teploty a rychlosti dávkování

JKTP 2014 pd Granulační zařízení

JKTP 2014 pd Granulátor

Procesy granulace, směšování a homogenizace JKTP 2014 pd Procesy granulace, směšování a homogenizace Suchá granulace Granulace např. lisováním, briketováním Bez použití vlhčiva Vhodná pro látky citlivé na vlhkost Vliv tepla při vysokých lisovacích tlacích na účinnost látky Zařízení : válcové kompaktory

JKTP 2014 pd Compactor Schéma kompaktace prášků

Sušení Vlhkost materiálu JKTP 2014 pd Sušení Vlhkost materiálu Celková vlhkost, volná vlhkost, vázaná vlhkost Odstraňování vlhkosti mechanicky – odstředění, lisování, filtrace Odstraňování vlhkosti tepelně – obvykle sušící prostředí je vzduch Odstraňování vlhkosti FCH např. adsorpcí

JKTP 2014 pd Sušení Absolutní vlhkost vzduchu (též hustota vodní páry nebo měrná hmotnost vodní páry) vyjadřuje hmotnost vodní páry obsažené v jednotce objemu vzduchu. V meteorologii se vyjadřuje nejčastěji v gramech vodní páry na metr krychlový vzduchu. Je-li m hmotnost vodní páry v daném objemu V, pak absolutní vlhkost vzduchu lze vyjádřit jako podíl Φ= m/V [g.m-3] Relativní vlhkost vzduchu udává poměr mezi okamžitým množstvím vodních par ve vzduchu m a množstvím par, které by měl vzduch o stejném tlaku a teplotě při plném nasycení M. Udává se v procentech (%). Ψ = m/M [%]

Rozdíl suchý – vlhký teploměr JKTP 2014 pd Rozdíl suchý – vlhký teploměr Teplota Změřený rozdíl teplot na obou teploměrech (teplota vzduchu - teplota mokrého teploměru) vzduchu °C 1 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 80 60 51 41 32 22 13   82 64 55 47 38 30 21 84 67 59 44 36 29 14 85 70 63 56 48 35 26 86 72 66 53 46 40 34 27 15 10 87 74 68 62 50 39 33 16 11 12 88 76 65 54 43 28 23 18 89 78 57 52 42 37 19 79 69 24 90 71 58 49 45 20 91 81 77 73 83 75 92 61 93 citace: ENCYKLOPEDIE - Měřící přístroje, teploměry, vlhkoměry e-pristroje.com/encyklopedie_vlhkomer.html Např. když suchý teploměr ukazuje 20°C a mokrý teploměr 13,5°C tzn. že relativní vlhkost je 44 %.

Sušení a Sušící zařízení JKTP 2014 pd Sušení a Sušící zařízení Přetržité a nepřetržité – Diskontinuální - kontinuální Kontaktní ( skříňové, lískové, vakuové ) Konvekční (fluidní, rozprašovací) Fluidní sušárny – kombinace sušení a granulace (přestup tepla konvekcí a difuzí) Teplota materiálu Teplota výstupního vzduchu Průtok vzduchu Teplota vlhkého teploměru

JKTP 2014 pd Sušárna fluidní

Síta a sítování Velikost částic – definice dle Lékopisu - viz dále JKTP 2014 pd Síta a sítování Velikost částic – definice dle Lékopisu - viz dále Zhotoveny z tkanin a materiálů odolávajících korozi ( mosazná pletiva, nerez, polyamid) Prosévací plocha rovinná,válcová, hranolová, kuželová Nehybná ( prosévání proudem vzduchu ) Pohyblivá síta ( horizontálně: vratný posun, otáčení, vertikální : kolmo k prosévací ploše: chvění, vibrace )

Sítovací zařízení válcové s vratným posunem JKTP 2014 pd Sítovací zařízení válcové s vratným posunem

Mlýny a mletí Kolíkový mlýn Kulový mlýn Fluidní mikromlýn JKTP 2014 pd Mlýny a mletí Kolíkový mlýn Kulový mlýn Fluidní mikromlýn Mletí hrubé, jemné, velmi jemné

JKTP 2014 pd Kolíkový mlýn Příklad

JKTP 2014 pd Homogenizace Homogenizace je proces, který vede ke vzniku homogenní ( stejnorodé ) soustavy. Např. Směs pro výrobu před granulací, po granulaci, prosté mísení, tabletovina, triturace.

JKTP 2014 pd Homogenizace Homogenizační / mísící zařízení : možnost „expanze“ materiálu - dostatečný prostor Vliv vlastností míseného materiálu Nízký poměr účinné látky vyžaduje postupné mísení – triturace Stupeň promísení Segregace částic ( velikost, měrná hustota, elektrostatické síly, proudění vzduchu ) Velikost částic a granulometrické složení směsi Sypná hustota a setřesná hustota

Homogenizační zařízení JKTP 2014 pd Homogenizační zařízení Mísící krychle Dvojkužel, V mísič, válcový mísič Hruška ( rotační homogenizátor ) Kontejnery – rotace na tamblerech – překlopných stolicích Vertikální homogenizátory

Homogenizační zařízení JKTP 2014 pd Homogenizační zařízení Převzato z článku „MÍSENÍ ZRNITÝCH LÁTEK“ CVUT Tomáš Jirout Bubnové mísiče

JKTP 2014 pd Kontejner 500 l

JKTP 2014 pd Tabletování ( viz též J.Hanika Farmaceutické inženýrství kap.3. Partikulární látky ) Tabletování je tvarování lisováním. Lisovatelnost resp. stlačitelnost sypkého materiálu je vlastností sypkého materiálu. Elastická a plastická deformace - překročení meze toku (zhutňování a uspořádávání částic, únik vzduchu ze sloupce tabletoviny) Vliv tvaru a velikosti částic, pórovitost, teplota tání, lepení na matrice a razidla, vliv vlhkosti tabletoviny

Tabletování Matrice a razidla , plnící botka Tabletovací zařízení JKTP 2014 pd Tabletování Matrice a razidla , plnící botka Tabletovací zařízení Excentrické lisovací stroje Rotační tabletovací stroje ( 6 až 60 matric ), výkon okolo 50 – 150 tis. tablet za hodinu Fáze lisování: Naplnění matrice Lisování Vysunutí hotové tablety

JKTP 2014 pd Tabletovací zařízení

Potahování Ochrana tablety Retardace Potahování : cukerné a necukerné JKTP 2014 pd Potahování Ochrana tablety Retardace Potahování : cukerné a necukerné Cukerné dražování Potahování filmotvornými látkami (eudragity (např. metakrylátové kopolymery); deriváty celulózy;….)…………………

JKTP 2014 pd Coater

JKTP 2014 pd Coater

Témata a otázky Uvažujte prakticky ! JKTP 2014 pd Témata a otázky Uvažujte prakticky ! Vyberte si nějakou běžnou činnost a popište které procesy a nástroje + zařízení se uplatní při této činnosti ; které parametry považujete za kritické Příprava na horskou túru

Témata a otázky Uvažujte prakticky ! JKTP 2014 pd Témata a otázky Uvažujte prakticky ! Výroba potahovaných tablet : co je to za produkt, popište ho a které činnosti – procesy a jaká zařízení – považujete za stěžejní při této výrobě; které parametry považujete za kritické

Schéma výroby tablet Navažování Granulace Sušení Mletí, sítování JKTP 2014 pd Schéma výroby tablet Navažování Granulace Sušení Mletí, sítování Homogenizace Tabletovina Tabletování Obdukce Potahové vrstvy : složení deriváty celulózy : methyl a ethyl celulóza ; hydroxypropyl celulóza ; poly methakryláty v závislosti na pH. jako např. Eudragit . Ethery celulózy ; deriváty kyseliny methakrylové; polyaminoalkymethakryláty. Adjustace

Témata a otázky Uvažujte prakticky ! JKTP 2014 pd Témata a otázky Uvažujte prakticky ! Výroba emulzní masti : co je to za produkt, popište ho a které činnosti – procesy a jaká zařízení – považujete za stěžejní při této výrobě; které parametry považujete za kritické

Schéma výroby topických léků JKTP 2014 pd Schéma výroby topických léků Směšování Navažování Suspendace Emulgace (Sterilizace) Homogenizace Tubování Tvarování Plnění Naplněný obal Adjustace