Jištění kvality technologických procesů 2. Průmyslová výroba léků Jištění kvality technologických procesů

Úvod Cesta k výrobku – léku pro pacienta – je dlouhá a má svá pravidla a pochopitelně i trnitosti. Léky se historicky připravovaly v lékárnách a jejich příprava se řídila především zkušenostmi a empirickými znalostmi účinku léčivé látky. Vlastní formě léku a především jeho přípravě až do podoby, kterou známe se věnovala menší pozornost. Jednoduché pilulky, suspenze , roztoky, sirupy apod. byly výsledkem , který pacient obdržel v lékárně většinou jako unikátní produkt z rukou lékárníka. V současné době výrobků připravených v lékárně (magistraliter ) je ve srovnání s průmyslovou výrobou velmi málo. Pacient tedy převážně dostává svůj lék vyrobený průmyslově. Zpracování účinné látky do konečné formy v průmyslovém měřítku si postupně vyžádalo zavádění pravidel spojených s kvalitou a závaznou reprodukovatelností výrobku. Obor farmaceutické průmyslové výroby se začal dynamicky rozvíjet. Toto období (30. léta minulého století) přineslo nejprve spoustu teoretických a praktických pohledů na technologii výroby a následně v 60. letech se začala věnovat významná pozornost výrobním postupům a způsobu výroby. Na základě zkušeností vzniká jednak obor Správné výrobní praxe a významně se o kvalitu léků z hlediska způsobu výroby začíná zajímat státní dozor ( státní autorita). Stále přísnější pohled na způsob výroby a na výrobní podmínky je vyvolán několika faktory z nichž dominují péče o kvalitu a bezpečnost výrobku pro pacienta. V poslední době je pozornost soustředěna rovněž na ochranu zdraví výrobce a na nepoškozování okolního prostředí.

Obsah Vývoj léku Logistika ve farmaceutickém průmyslu Plánování toku materiálu Zabezpečení surovin a ostatních materiálů Kontrola jakosti materiálu Výroba léků a léčivých látek Dosažení jakosti produktu

VÝVOJ LÉKU Aktivní farmaceutická složka – substance – látka - surovina – nebo směs složek zkráceně označovaná API (Active Pharmaceutical Ingredient) je sama o sobě v čisté podobě pro léčení použitelná jen velmi obtížně a je obvykle zpracována do formy vhodné pro reálnou aplikovatelnost pacientovi. Jedná se buď o zcela novou API, která byla vyvinuta a prošla dlouhou genezí zkoušek nebo o používané API (genericum, generická léčivá látka). Léková forma s obsahem API vhodná pro aplikaci prochází dalším vývojem tzv.vývojem formulačním. Jde o pevné formy ( např. tablety) , tekuté formy ( např. injekce, kapky ) a polotekuté formy ( např. masti, suspenze, čípky ). Léková forma v konečné podobě je lék. Lék je léková forma vhodným způsobem zabalená, opatřená informacemi pro pacienta a dalšími informacemi pro distribuci.

LOGISTIKA VE FARMACEUTICKÉM PRŮMYSLU Logistika představuje operace spojené s tokem materiálu od vstupu do výrobního závodu až po převzetí výrobku zákazníkem, např.. konečným spotřebitelem, pacientem . Běžně se používá pojem logistický nebo dodavatelský řetězec.( Supply chain ). Úlohy logistického řetězce:  Plánování toku materiálu Zabezpečení zdroje materiálu ( surovin, ostatních materiálů) Kontrola dodaného materiálu před zpracováním Zpracování materiálů – výroba produktu Kontrola výrobku Skladování materiálu a výrobku Distribuce materiálu k zákazníkovi

Plánování toku materiálu 1/3 Pod pojmem tok materiálu rozumíme výběr, zajištění, objednání, nákup materiálu a jeho zpracování – výrobu produktu, uskladnění, expedici , prodej a spotřebu. Plánování jsou pak systematické činnosti zabezpečující požadavky zákazníka, aby byl včas a v kvalitě produkt k dispozici na správném místě. Pro účely pravidelné funkce tohoto procesu jsou nastaveny objekty a operace, které plánování toku materiálu umožňují. Pro plánování, nákup a spotřebu materiálu slouží nástroj – objekt tzv. norma spotřeby materiálu ( Bills of Material BOM ) v praxi označovaný jako kusovník. Pro hrubý popis výrobních stupňů a náročnost z hlediska spotřeby času a kapacit výroby ( práce stroje a lidské práce ) slouží pracovní postup.V logistickém pohledu jde především o vystižení nejen množství materiálů, které je potřeba na výrobu ( zpravidla jednotky produkce – jedné výrobní šarže, jednotek výrobku apod.), ale rovněž o stanovení času produkce. Tyto podklady pro plánování tedy jsou svázány s technologií výroby.

Plánování toku materiálu 2/3 K zajištění optimálního toku s využitím kapacit jednotlivých stupňů produkce je zapotřebí mít vstupní materiál k dispozici včas. Plánovací proces začíná stanovením potřeby produktu na dané období podle nejlepšího odhadu požadavků trhu – zákazníka. Kusovník umožňuje stanovení jednotlivých druhů materiálu a jejich množství, které bude k výrobě potřeba. Co kusovník je a co obsahuje. Kusovník je součástí vývoje produktu, nástroj pro nákup materiálu, přípravu materiálu a v modifikované formě jako doklad pro výdej materiálu ze skladů, navažování a pro sledování průběhu výroby vč. jejího ukončení a převedení hotového výrobku na sklad. Technolog stanoví přesné množství surovin a ostatních materiálů, které jsou zapotřebí k výrobě jedné jednotky produktu. Jsou zde započítány i technologicky nutné ztráty a tím pádem jde i o nástroj pro správný nákup materiálů včetně nadsazení množství pro standardní chod technologie. Kusovník resp. jeho části slouží tedy také jako součást objednávky materiálu u vybraného výrobce. Logistik tedy používá tento nástroj pro naplánování a nákup dostatečného množství materiálu, uskladnění a kontrolu druhu a kvality materiálu analytikem a nástroj pro výrobce ve formě výrobní zakázky.

Plánování toku materiálu 3/3 Podívejme se na příklad Výrobního příkazu pro konkrétní výrobu Ukázka vyr prikaz.pdf

Zabezpečení surovin a ostatních materiálů V rámci pravidelného zabezpečení materiálu pro veškeré činnosti v průmyslovém podniku je zapotřebí jistit zdroje surovin a materiálů. Tím je myšleno nalezení a smluvní ošetření spolehlivých výrobců a dodavatelů. K tomuto se přistupuje vždy, když stávající dodavatel resp. výrobce je vyhledáván z důvodu požadavků vývoje nebo v případech ztráty stávajícího dodavatele resp. v  případech optimalizace např. z cenových nebo kvalitativních důvodů. Nalezení dodavatele je klíčovou otázkou spolehlivosti kvalitativní a časové. Hledání je tedy věcí nejen obchodníka ale také jištění jakosti.

Zabezpečení surovin a ostatních materiálů Při vývoji lékové formy s použitím již např. známé API je hledán dodavatel resp. výrobce této látky tedy podle kvality a ceny. První vzorky suroviny se ověřují při formulaci. Pokud je nalezeno více výrobců je situace příznivější, neboť je možno využít prvních poznatků z testů suroviny v lékové formě a navrhnout nejvhodnější dodavatele podle kvality dodaného vzorku API. Jiná situace je, když je nalezen pouze jeden výrobce. Lék je formulován tak, aby výsledek vyhovoval kvalitě API od tohoto výrobce. Je samozřejmé, že API musí splňovat jednak lékopisné parametry API nebo parametry všeobecně vyhovující v případech, kdy se jedná o API, které se stane generikem a není doposud zařazena do lékopisů. Jde o látky ne vlastního vývoje, ale látky, které byly vyvinuty jiným výrobcem, tzv. originátorem a jsou známé pouze jejich lékové aplikace.

Zabezpečení surovin a ostatních materiálů Pro vývoj lékové formy např. pevné lékové formy hraje tedy významou roli pro vlastnosti budoucího léku vedle kvality chemické, která musí být podle předem stanovené normy a vedle distribuce částic účinné látky, také způsob výroby u vybraného výrobce resp. dodavatele a pochopitelně i cena suroviny.

Zabezpečení surovin a ostatních materiálů Pro formulaci lékové formy se používá dále řada pomocných látek tzv. excipientů . Jedná se o řady klinicky neúčinných látek. Dodavatelů těchto substancí je ve světě většinou více a lze volit podle nejen nejlepší kvality , ale rovněž podle nejvýhodnější ceny. Další hlavní materiál pro výrobu představuje materiál pro balení – tzv. adjustaci léku a zajištění jeho konečné formy. Jde např. o obaly jako skleničky, ampule, tuby a dále o folie pro lisování tzv. blistrů, hliníkové folie a o druhotný obalový materiál jako papírové krabičky tzv. skládačky, návody k použití atd.

Kontrola jakosti materiálu Z pohledu toku materiálu je klíčovou úlohou proces kontroly kvality všech materiálů, které přímo nebo nepřímo ovlivňují kvalitu léku resp. léčivé látky nebo prostředku, který je předmětem léčby pacienta. Pomineme-li váhu a důležitost nalezení správného výrobce a dodavatele , který splňuje všechny požadované SVP a bezpečnostní prvky, pak významnou váhu má vstupní kontrola všech surovin a materiálů vstupujících do výrobku. Jedná se o analytické zkoušky API a pomocných látek a rovněž o kontrolu ostatních materiálů. Zkoušky se vedou na základě požadavků lékopisů nebo podle lokální tzv. podnikové normy. V druhém případě jde většinou o látky zcela nové ( API ) nebo o látky, které mají sice deklarováno použití pro farmaceutické účely, ale norma kvality není lékopisem daná. Nemusí jít pouze o látky vstupující do produktu a v produktu zůstávající, ale i o látky, podpůrné,technologicky nutné a produkt je ve finální podobě neobsahuje ( čištěná voda, organická rozpouštědla, media plynná apod.).

Kontrola jakosti materiálu V některých případech se přebírají tzv. atesty kvality od výrobce a ověřuje se pouze totožnost. Takovéto postupy se volí většinou pouze při dodávkách od výrobce u něhož jsou dlouhodobé zkušenosti s kvalitou a záruky správné výrobní praxe. Kvalita produktu nebo meziproduktu je sledována průběžně během produkce. Mezioperační kontroly analytické a fyzikální jsou součástí technologie výroby. Finální kontrola výrobku : léku nebo léčivé látky má stejná pravidla jako kontrola vstupních surovin. Základní a povinné zkoušky jsou prováděny v souladu s lékopisnými pravidly a podle registračního výměru hotového produktu.

Výroba léků a léčivých látek Dosažení jakosti produktu Každý lék musí být jednoznačně kvalitní a kvalita u léků je jen jedna. Lék buď je nebo není kvalitní. Žádné stupně kvality, žádná vysoká či nízká kvalita, žádná superkvalita, to k lékům nepatří. Nikoho ani nenapadne, aby žádal v lékárně levnější méně kvalitní lék. (1) Kvalitní lék – vlastně každý lék, protože nekvalitní lék neexistuje – musí být účinný, musí být neškodný, musí být stálý a musí mít odpovídající biologickou dostupnost. (1) Správná výrobní praxe definuje jakost takto: Jakost je souhrn vlastností výrobku, podmiňující jeho schopnost plnit bezchybně účel, pro který je určen. K dosažení jakosti produktu je potřeba naplnit soubory opatření z hlediska kvality materiálů, zařízení a systémů. Jakost produktu může být dosažena jen tehdy, jestliže je k dispozici jakostní materiál zpracovávaný za řízených ( kvalitních) podmínek.

Výroba léků a léčivých látek Dosažení jakosti produktu K tomu, aby byla jakost kontrolovatelná musí existovat soubor kvalitativních a kvantitativních parametrů, veličin, znaků, které jsou měřitelné nebo definovaně stanovitelné. Kvantitativní neboli měřitelné hodnoty (teplota,hmotnost, tlak apod.) jsou udávány čísly a měrnou jednotkou. Kvalitativní znaky jsou neměřitelné a stanovují se výrokem ( bez zápachu, nažloutlý ), uvedením stavu ( zapnuto, vypnuto), známkou ( výborný, dobrý, vyhovující) Musí být stanoveny limity, hodnoty přijatelnosti resp. meze ve kterých se hodnoty smějí pohybovat, přijatelné výroky.

Výroba léků a léčivých látek Procesy ve farmaceutických výrobách Každá operace nebo její fáze, která je součástí procesního stupně má být nastavena tak, aby celý proces bylo možno parametricky řídit. To znamená, že každá operace musí být definována vstupními parametry materiálu a procesními parametry. Je samozřejmé, že pokud technologie opracování materiálu, to je parametrické hodnoty vstupní nejsou dostatečně dobře stanovené a prověřené, že veškerá snaha kontrolovaní procesu je neúspěšná. Stejně tak musí být významný stupeň jistoty, že nastavené hodnoty veličin odpovídají skutečnosti Následně se budeme zejména zabývat těmi parametry, které hodnotí a jistí kvalitu zařízení a systémů ve výrobě a podpůrných oblastech.

Výroba léků a léčivých látek z pohledu výrobních zařízení a systémů Procesy ve farmaceutických výrobách Výrobní procesy probíhají na zařízeních, které přímo nebo nepřímo ovlivňují nebo mohou ovlivnit kvalitu produktu resp. meziproduktu. Máme na mysli veškeré operace na surovinách a materiálech, které jsou postupně zpracovávány účinkem těchto procesů. Rozhodující vliv na kvalitu procesu a tím i na kvalitu produktu jsou tedy prvky zařízení a systémů , které do výrobku vstupují nebo proces ovlivňují. Kvalitu produktu ovlivnění rovněž prostředí ve kterém je materiál opracováván resp. krátkodobě nebo dlouhodobě uložen.

Výroba léků a léčivých látek z pohledu výrobních zařízení a systémů Prostory a jeho parametry jsou z tohoto hlediska nedílnou součástí výrobních procesů. Čím dál více operací probíhá automaticky a řízeně. Počítačové systémy hrají ve výrobě podobnou roli jako člověk se svými výhodami i nevýhodami. Počítačové systémy nahrazují nejen lidskou sílu, ale rovněž zastávají úlohu kontrolní.

Výroba léků a léčivých látek z pohledu výrobních zařízení a systémů Řada procesů – jednotkových procesů- které jsou předmětem Chemického inženýrství jsou ve farmaceutické výrobě aplikované ve vlastní výrobě. Jde vedle navažování o granulace, rozpouštění, sušení, mletí, homogenizace atd.

Obrázky zařízení Balící linka 2.JPG Balící linka1.JPG Granulátor_ Gral.jpg IMA obr..JPG Kontejner.png Tabletovačka Synthesis .png Sušárna Glatt.JPG Navažovny doprava sudů.jpg

Témata a otázky Uvažujte prakticky ! Co rozumíte pojmem logistika. Uveďte příklady z běžného života.

Témata a otázky Uvažujte prakticky ! Odhaděte obsah ibuprofenu v 1 tabletě Ibalginu 400 ; odhadněte hmotnost 1 potahované tablety; pokuste se určit počet tablet na 1 šarži