(Analýza rizik a toxikologie)

Historické souvislosti “...výskyt nemocí v lidské populaci je ovlivněn kvalitou vzduchu, vody a jídla, dále polohou sídliště a životním stylem....” starověký řecký lékař Hippokrates (460-377 př.n.l.) „Corpus Hippocraticum“ “My Atéňané osobně přijímáme politická rozhodnutí a předkládáme je k řádné diskusi. Je špatné vrhnout se do akce předtím, než jsou její možné důsledky řádně prodebatovány.... Jsme schopní předtím, než podstoupíme riziko, zhodnotit jeho závažnost. Kdo tak nečiní, stává se hrdinou z nevědomosti. Ale ten, kdo chce být zván hrdinou po právu, musí znát dobře strasti i slasti života a s hlubokým porozuměním přijímat věci, jež přijdou..... Z Periklovy pohřební řeči z Thucydidovy’ „Historie Peloponeské války” (začátek 431 př. n.l.)

Vnímání rizika (Risk Perception) kontrola nad situací (mohu/nemohu ovlivnit) dobrovolné vs. vnucené / nedobrovolné dlouhodobé (chronické) vs. akutní (katastrofické) původ (zdroj nebezpečí) míra nejistoty následků zkušenost s daným typem situace Akceptovatelné riziko?

Zdroj – Český statistický úřad (http://www.czso.cz/csu/2007edicniplan.nsf/p/4035-07)

Rizikové faktory - rakovina

Hodnocení rizik (Risk assessment) Jaké riziko smrtelné nehody bylo spojeno s řízením auta v ČR v roce 2004? Celkový počet nehod v roce 2006 187 965 Počet usmrcených v roce 2006 1 063 počet obyvatel v ČR v roce 2006 10 234 092 Sociální riziko = 1 063 úmrtí/rok Individuální riziko = 1 063 úmrtí/rok / 10 000 lidí = 1,110-4 úmrtí/člověk*rok Celoživotní riziko = 1,110-4 úmrtí/člověk*rok  70 let = 7,7  10-4 úmrtí/člověk*život Tedy celoživotní riziko úmrtí na autonehodu je 1 ze 129

Koncept minimálního možného rizika (Risk De-minimis) minimální možné riziko (Risk De-minimis) je takové riziko, které je pod hranicí společenského zájmu, případně pod detekční schopností metod, které by bylo možné používat k jeho kontrole v procesu managementu rizika (hodnoty měřených veličin se utápějí v chybě měření) minimální možné riziko (Risk De-minimis) akceptované agenturami pro ochranu zdraví a životního prostředí (EPA, FDA apod.) je 1 z 1 000 000. Tedy že jeden člověk z milionu navíc proti běžné populaci onemocní v důsledku celoživotní (70 let) expozice dané látce. Tedy celoživotní riziko úmrtí na autonehodu je 1 ze 129  Regulace chemikálií pracuje na hladině 1 z 1 000 000

Hodnocení rizik (Risk assessment) vs Management rizik (Risk management) kvantifikace expozice kvantifikace následků sběr a statistické hodnocení dat Management rizik přijetí rozhodnutí nastavení kontrolních mechanismů zahrnuje i silný subjektivní faktor Management rizik musí následovat až po důkladném hodnocení rizik !!!!!!!

Riziko spojené s expozicí toxické látce Riziko = nebezpečí (Hazard)  expozice (Exposure) Riziko = toxicita  dávka Riziko = (účinek/dávka)  dávka Riziko = (1/bezpečná dávka) dávka dávka (mg/kg)  expozice (mg/kg*den) Riziko = (účinek/expozice)  expozice Riziko = (1/expoziční limit)  expozice MOE (margin of exposure) = 1/ Riziko = expoziční limit / expozice MOE >>> 1 =  MOE  1 =  MOE  1 = ???

Hodnocení rizik (Risk assessment) Identifikace nebezpečí (Hazard Identification) Může kontakt s danou látkou negativně ovlivnit lidské zdraví? Vyčíslení vztahu dávka - účinek (Dose-response assessment) Jaká koncentrace látky může způsobit zdravotní problém? Hodnocení expozice (Exposure assessment) Kdo je exponován? Po jaký časový úsek? Hodnocení toxicity (Toxicity assessment) Charakterizace rizika (Risk characterisation) Jak je dané riziko distribuováno v populaci?

Identifikace nebezpečí (Hazard identification) vyhodnocení, jestli daná látka může způsobit nárůst výskytu určitého zdravotního následku proti přirozenému pozadí Podklady pro hodnocení epidemilogické studie toxikologické testy in-vivo a in-vitro BSAR – biochemical structure/ activity relationship Důležité údaje místa vstupu do organismu (inhalačně, per-orálně, trans-dermálně ap.) cílové orgány (látky hepatotoxické, nefrotoxické, neurotoxické, pulmotoxické ap.) toxikokinetika (absorpce, distribuce, biotransformace, exkrece) časování a typ účinku (akutní, chronický karcinogenní, chronický nekarcinogenní Zdroje informací toxikologické databáze – TOXNET, IRIS, IPCS INCHEM, IARC, EPA, WHO oponovaná vědecká literatura - Web of Science

Vztah dávka - účinek (Dose – response relationship) Slouží k určení bezpečné dávky či expozičního limitu prahový model (threshold model) existuje prahová koncentrace (threshold), pod kterou je sledovaný účinek toxické látky nulový (neměřitelný?) bezpečná dávka se určí podělením hodnoty charakteristické koncentrace z křivky dávka účinek (NOAEL, LOAEL) bezpečnostním faktorem (UF, SF, MF) expoziční limit teoreticky odpovídá nulovému riziku dříve pro ne-karcinogenní účinky a epigenetické karcinogeny bezprahový model (non-threshold model) neexistuje práh účinku – neexistuje koncentrace látky, která by nezpůsobovala biologickou odezvu extrapolace účinku v oblasti nízkých dávek (low-dose extrapolation) stanovení prahového účinku (běžný výskyt onemocnění v nezasažené populaci) expoziční limit odpovídá relativnímu zvýšení četnosti daného účinku oproti pozadí o povolenou hranici (např. nárůst počtu případů rakoviny konečníku o 0,0001 %)

Hormesis

Účinek Dávka NOAEL Práh účinku LOAEL žádný účinek rostoucí účinek maximální účinek Experimentální body s vyznačením chyby měření Účinek NOAEL – poslední experimentální dávka, při které ještě nebylo možné pozorovat účinek toxické látky LOAEL – první experimentální dávka, při které již bylo možné pozorovat účinek toxické látky Dávka NOAEL Práh účinku LOAEL

Prahový model (threshold model) ADI (acceptable daily intake) akceptovatelný denní příjem (WHO/IPCS/US FDA) odhadované maximální množství látky, přepočtené na hmotnost člověka, jemuž může být jedinec celoživotně exponován bez patrného rizika zdravotních následků vypočítává se zejména pro složky a kontaminanty potravin TDI (Tolerable daily intake) tolerovatelný denní příjem (WHO/IPCS/US FDA) vypočítává se pro látky, které se nedostávají do těla jako součást potravy RfD (Reference dose) referenční dávka (US EPA) ARfD (Acute Reference dose) kutní referenční dávka (US EPA) – pro látky a koncentrační úrovně vyvolávající akutní účinky (např. pro pesticidy)

Prahový model (threshold model) RfD (Reference dose) RfD = NOAEL/SF nebo UF * MF SF – bezpečnostní faktor (Safety factor) UF – faktor nejistoty (Uncertainty factor) MF – modifikační faktor (Modifying factor) UF = UF1 * UF2 ..... * UFn UF1 - extrapolace z NOAEL pro pokusné zvíře na NOAEL pro člověka (SF = 10) UF2 – popisuje variabilitu mezi lidmi (SF = 10) UF3 – převod subchronické expozice na chronickou (SF = 3 - 10) UF4 – převod LOAEL na NOAEL (SF = 3 – 10) MF - popisuje vědeckou nejistotu (kvalita publikací v závislosti na designu studií, statistickém vyhodnocení, použitém rozsahu a počtu dávek...)

Prahový model (threshold model) Kritika modelu toxické účinky jsou sledovány na vysokých koncentračních úrovních, vypočtené bezpečnostní faktory jsou v oblasti koncentrací, které je prakticky nemožné odlišit od přirozené pozaďové koncentrace a mnohdy je prakticky není ani možné změřit Existuje vůbec práh účinku? A pokud ano – jaký? biologický – organismus netrpí újmu v důsledku účinku toxické látky experimentální – nejsme schopni změřit účinek toxické látky (NOAEL) matematický – toxický účinek je skutečně nulový

Prahový model (threshold model) Limity modelu technické - detekční limity (DL, LOD) analytických metod statistické - jevy s nízkou četností je velmi těžké odlišit od přirozeného pozadí (šumu) zejména ve studiích s malým počtem jedinců NOAEL závisí na počtu sledovaných jedinců čím méně jedinců ve studii, tím vyšší NOAEL na počtu a rozpětí dávek zde může dojít jak k nadhodnocení tak podhodnocení sledovaném toxickém účinku kvalitě statistického zpracování výsledků

BMD model (Benchmark dose model) Výhoda modelu při výpočtu RfD zohledňuje tvar křivky dávka účinek a nikoli jen její jediný bod (NOAEL) pracuje v oblasti dávek, při nichž už je možné spolehlivě sledovat a vyčíslit účinek toxické látky bere v úvahu i statistickou chybu jednotlivých měření Provedení místo NOAEL použijeme pro výpočet RfD tzv. BMD (Benchmark dose), což je nejnižší odhad ED5 nebo ED10 ED5 – dávka, při níž se daný efekt projeví u 5 % sledovaných jedinců nejnižší odhad – v úvahu bereme chybu určení ED5 a proto pracujeme s dolní hodnotou 95 % intervalu spolehlivosti