Jištění kvality technologických procesů 5. VALIDACE procesů a zařízení Jištění kvality technologických procesů

Validace Základní pojmy a definice Kvalifikace zařízení a systémů Validace procesů Monitoring

Základní pojmy validační technologie Pod pojmem validace je vnímáno systematické, dokumentované komplexní provádění zkoušek a testů, které prokáží spolehlivost všech prvků, které proces ovlivňují. Všechny procesy, které mají vliv na kvalitu produktu, jsou validovány a zařazeny do řídícího plánu validace.

Základní pojmy validační technologie Řídící plán validací (Validation Master Plan, VMP) Firemní standard, který definuje a specifikuje validační politiku, zásady a organizaci provádění zkoušek. Jeho součástí je plán činnosti pro konkrétní objekty Je to plán shrnující požadované validační aktivity zpravidla na dobu jednoho roku. Plán obsahuje stručný výčet validací ve vazbě na jednotlivé uživatelské objekty, jednotlivé odpovědnosti, termíny zkoušek, druhy zkoušek a pod.

Příklad VMP OZ_ZK_ Provoz_ Objekt Zkouška Datum provedení Manažer validace Garant Uživatel Z001272 PLF C Tabletovací lis (nový) Instalační kvalifikace 31.12.2005 Béžová Pavel Dobrý Alena Dvořáková Z001414 PLF D CIP systém Lab&Pharma (PLF D, GL 4,5) Validace řídicího systému Dlouhý Petr Ptáček Z001413 Operační kvalifikace Tenký Josef Novák Z001412 PLF Technologický informační systém_TIS PLF tabletárna Z000922 TLF média Systém čisté páry Kemiterm (TLF A) Kalibrace teplotního snímače 13.10.2005 Růžová Jana Zíková Hana Nová Z000248 SMČ Čerpání vaselin _ čerpadla 3x, produkt 971717 Měření temperace produktovodů surovin 29.04.2005 Zelený Jan Starý Z001309 Filtry - úletové, výdechu _ fluidní sušárna, granulátor Doba použitelnosti filtrů po praní Libový Z001357 VÚFB Fluidní sušárna Niro Aeromatic S-5 94900380 (chemie) Kalibrace průtokoměru vzduchu 13.02.2005 Tučný Gustav Pěnkava

Základní pojmy validační technologie Kvalifikace návrhu (Design Qualification, DQ) Dokumentované ověření toho, že návrh prostor, systémů a zařízení (objektů) je vhodný pro zamýšlený účel. Jedná se např. o systematické připomínkování, doplnění a opravy prováděcího projektu akce (výstavby výrobní jednotky; instalace linek; skladových prostor apod.)

Základní pojmy validační technologie Instalační kvalifikace (Installation Qualification, IQ) Dokumentované ověření toho, že prostory, systémy a zařízení v podobě, v níž jsou instalovány či modifikovány, odpovídají schválenému návrhu a doporučením výrobce.

Základní pojmy validační technologie Operační kvalifikace (Operational Qualification, OQ) Dokumentované ověření toho, že prostory, systémy a zařízení v podobě, v níž jsou instalovány či modifikovány, pracují tak, jak je zamýšleno, a to v celém předpokládaném operačním rozsahu. Jedná se např. o měření parametrů granulovacího zařízení (frekvence otáčení míchadel; kroutící moment na ose míchadla; funkcionalita duplikovaného vytápění apod.) nebo parametrů sterilizačního autoklávu atd.

Základní pojmy validační technologie Procesní kvalifikace (Performance Qualification, PQ) Dokumentované ověření toho, že prostory, systémy a zařízení v podobě, v níž jsou propojeny, mohou účinně a reprodukovatelně pracovat podle schváleného výrobního postupu a specifikací výrobku. Jde o kompletní pohled např. na výrobní jednotku, zda produkt vytvořený na této jednotce má při nastavení všech zkvalifikovaných parametrů (v ověřeném rozsahu platných hodnot) očekávanou kvalitu při očekávaném výkonu jednotky

Základní pojmy validační technologie Validace výroby produktu-přípravková validace Dokumentovaný průkaz toho, že proces provozovaný v rámci stanovených parametrů může účinně a reprodukovatelně vyrábět léčivý přípravek resp. léčivou látku splňující předem stanovené specifikace a znaky jakosti. Jedná se o kompletní pohled na soubor procesů ovlivňujících produkt a probíhajících na zvolených jednotkách při nastavení všech požadovaných hodnot parametrů. Cílem je prokázání, že konečný produkt je reprodukovatelně kvalitní podle očekávání. Volí se systematické zkoušky zpracování materiálu až po finální produkt. Prokázání jakosti vyráběného produktu při dodržení všech procesních parametrů se řadí do skupiny procesní validace označované jako přípravková validace PV.

Základní pojmy validační technologie Je definována : Prospektivní validace (Prospective Validation) Retrospektivní validace (Retrospective Validation), Konkurentní (souběžná) validace (Concurrent Validation) Validace přípravků je prováděna prospektivně nebo konkurentně. V případě nových produktů se většinou používá prospektivní validace. Konkurentní validace se používá pouze v případech, kdy procesy jsou známé resp. technologie je analogická již ověřené. Retrospektivně jsou řešeny výjimečně validace již zavedených přípravků. (bylo používáno v době zavádění SVP). Při revalidaci je plánováno provést konkurentní validaci.

Přípravková validace Koncepce 3.fází validace Validace se provádí ve třech etapách, které sledují přípravek v rámci jeho životního cyklu. Je třeba použít metody a principy, které respektují současné vědecké důkazy a poznatky. 1.Etapa : období vývoje přípravku a dokumentování poznatků během vývoje – analýza rizik a procesů - a validace vývojových pilotních šarží, tvorba podkladů pro registrační dokumentaci a přípravu výrobní dokumentace přípravku. 2.Etapa : procesní validace transferovaného přípravku a ověření reprodukovatelnosti výroby v provozních podmínkách – validace šarží výrobní velikosti. 3.Etapa : průběžná procesní verifikace během rutinní výroby. Jedná se o PQR prováděné v rámci průběžných kontrol jednotlivých šarží.

Validační technologie ..\Literatura a přílohy k přednáškám\Ukázky dokumentů\SOP-06400_takto uloženo v EDMS _11 2013.pdf ..\Literatura a přílohy k přednáškám\Články, předpisy, vyhlášky\SOP pro přípravkovou validaci _upraveno pd 221013.doc

validační technologie Procesní validace a Procesní a výkonová kvalifikace jsou dva pojmy, které v některých případech mohou splývat. Procesní a výkonová kvalifikace PQ se týká ověření spolehlivosti, že nastavení hodnot parametrů ve vztahu k prvkům regulace a řízení během zkoušek nebo chodu rutinního provozu splňuje požadavky na hodnoty kvalitativních požadavků opracovávaného materiálu . Většinou se pro PQ používá modelových systémů – placeba nebo simulovaných směsí s API. Procesní validací se nazývá také validace, kdy se hovoří o zkouškách spojených s procesy na jednotlivých objektech jako např. Validace procesu sterilizace, validace čistících procesů apod.

validační technologie Validace čistění (Cleaning Validation) Validace čistění je dokumentovaný průkaz toho, že schválený postup čistění zajistí zařízení vhodné ke zpracování léčivých přípravků. Více se čtenář dozví v samostatné kapitole

validační technologie Validace počítačových systémů systematická činnost, jejímž cílem je zajistit takové podmínky, aby vznikl předpoklad vysokého stupně pravděpodobnosti, že procesy probíhající v samotném počítačovém systému budou probíhat v rozsahu předem určených specifikací.

validační technologie Validace analytických metod Potvrzení zkoumáním a poskytnutí objektivního důkazu, že jsou splněny jednotlivé požadavky pro specifické zamýšlené použití Procesy validace spojené s novými léky resp. léčivými látkami

validační technologie Revalidace (Re-Validation) Opakovaný proces validace s cílem ujistit se, že změny v procesu/zařízení zavedené v souladu s postupy kontroly změn nebudou mít nepříznivý dopad na charakteristiku procesu a jakost výrobku.

validační technologie Nejhorší případ (Worst Case) Podmínka nebo soubor podmínek obsahujících horní a dolní limity provozních limitů a okolnosti v rámci standardních operačních postupů, u nichž je nejvyšší pravděpodobnost závady produktu či procesu ve srovnání s ideálními podmínkami. Tyto podmínky nemusejí nutně vést k závadě produktu či procesu.

validační technologie Simulovaný produkt. Materiál, který blízce napodobuje fyzikální a kde je možné i chemické vlastnosti validovaného produktu (např. viskozitu, velikost částic, pH apod.). V mnoha případech splňuje tuto charakteristiku placebo.

validační technologie Validační tým Skupina pracovníků, která organizuje realizaci validace vč. Dokumentace Pracovník uživatele (vlastníka), validační specialista (garant), analytik, zástupce jištění jakosti

validační technologie Manažer validace Výkonný pracovník, který připravuje a zpracovává dokumentaci a řídí zkoušky Garant Specialista v oboru – garantuje odbornou část předpisové dokumentace (postup práce, metodiku, kritéria přijatelnosti)

validační technologie Vlastník procesu Pracovník odpovědný za chod definované části výrobního, vývojového, laboratorního nebo podnikatelského procesu. Někdy označovaný jako „uživatel“.

Validační dokumentace validační (kvalifikační, optimalizační nebo jiný) protokol validační zpráva zápis nebo záznam o zkoušce, vyplněná záznamová dokumentace o zkouškách veškerá jiná dokumentace potřebná k prokázání kvality provedení validace .

Validační dokumentace Kontrolující – pracovník, který ověřuje data a údaje vložené do validačního dokumentu Vydavatel – pracovník zodpovědný za vydání, distribuci a evidenci validačního dokumentu

Validační dokumentace Záznamové dokumenty – předepsané formuláře / vzory / templáty, které jsou zpravidla součástí protokolů případně volné listy vhodně označené do kterých se ručně nejlépe modrým perem zaznamenává průběh předepsaných činností a procesů parciální nebo konečná data a údaje jsou následně tištěny z elektronických záznamů, které mohou být např. ze sond v zařízení nebo doplňkových měřících přístrojů.

Validační dokumentace Primární dokumentace – vyplněná záznamová dokumentace označená podpisem autora (pracovníkem, který měření provedl) a datem měření. Dokumentace musí být uspořádána způsobem, ze kterého je zjevný postup a smysl záznamu. U záznamové dokumentace vytištěné z elektronického dokumentačního systému musí správnost a úplnost tisku ověřit ten, který dokument vytiskl a opatřit ho svým podpisem a datem vytištění.

Validační protokol Protokol je předpis ( závazný scénář ) validace Protokol se svým charakterem řadí z hlediska řízené dokumentace do kategorie Předpisové dokumentace- Řídících norem. Je zde úlohou důsledně popsat nebo literárně odkázat na metody a postupy validačních zkoušek a uvést druhy zkoušek vč. jejich významu Opakované validace zpracovány SOP se specifickými postupy při validacích O konečné podobě rozhoduje zpravidla validační tým.

Validační protokol osnova Úvod a cíl – uvede se objekt validace a jeho stručná charakteristika, typ validace a cíl validace (případně odkaz na identifikační číslo z VMP) Složení validačního týmu a zodpovědnosti Charakteristika validovaného objektu nebo procesu (popis, technologické schéma) Analýza rizik a kritické stupně Seznam zkoušek (rozsah a druhy zkoušek, metody zkoušek, kriteria přijatelnosti -limitní hodnoty parametrů , kritické parametry, odkazy na normy) Vzorkování – (metoda, frekvence odběrů, místa odběrů, velikost vzorku, označení vzorku a jiné charakteristiky)

Validační protokol osnova Prostředky použité k validaci (zařízení, měřící prvky apod.) Metody zpracování a hodnocení výsledků (statistiky apod.) Doklady o proškolení pracovníků, kteří nejsou členy validačního týmu a podílejí se na validaci Opatření v případě nevyhovujících výsledků Harmonogram validace Seznam souvisejících norem a dokumentů (SOP, normy, Kvalifikace – zařízení, validace analytických metod , validace souvisejících procesů apod.) Přílohy: výkresy, schémata, záznamová dokumentace

Validační zpráva Zpráva je dokladem (osvědčením o výsledcích a jejich hodnocení) ve smyslu protokolu se závěrem Vyhovuje. Pokud jsou výsledky špatné, to znamená překročení kriterií přijatelnosti u kritických parametrů, nelze validační zprávu, tedy Osvědčení vydat. Zpráva se svým charakterem řadí z hlediska řízené dokumentace do kategorie Záznamová dokumentace Zpráva je členěna podle zadání ve validačním protokolu

Validační zpráva osnova Validační osvědčení (podmínky platnosti, termín doporučené revalidace) a souhrn výsledků Výsledky validačních měření (vyplněné protokolem předepsané formuláře a ostatní vyplněná záznamová dokumentace, primární data a výsledky) Zpracování výsledků Průběh validace, odchylky od protokolu a návrh opatření v případě nevyhovujících výsledků a jiná doporučení Přílohy (primární dokumentace, ostatní dokumentace : zápisy, doklady o školení apod.)

ScHema validace vzor dle GMP Assessment Standards

Příklad Validačního dokumentu Příklad validační dokumentace _protokol .doc ..\Literatura a přílohy k přednáškám\Ukázky dokumentů\Validační protokol vzor PARALEN.doc.. ..\Literatura a přílohy k přednáškám\Ukázky dokumentů\Validační zpráva Ibalgin 400.doc

Monitorování jako součást validace procesů Co je monitorování (monitoring): Měření hodnot nebo stavů vybraných parametrů v pravidelné frekvenci a jejich záznamy a vyhodnocování. (proměnlivost hodnot, kontaminační křivky, časové závislosti, trendy)

Monitorování jako součást validace procesů Oblasti monitorování (sledování): Mikrobiologické testy prostředí, povrchů apod. Sledování a testování teplot, vlhkostí prostředí, tlakových poměrů, obsahu částic ve vzduchu Mikrobiologické testy medií (např. čištěná voda) Chemické testy medií Měření a sledování dalších veličin-parametrů u kontinuálně provozovaných soustav (teploty, měrná vodivost čištěných vod apod.) Pravidelné záznamy o kontrolních úkonech (preventivní kontroly funkce systémů, zařízení)

Zařízení - Equipment Zařízení je prostředníkem mezi surovinami a konečným produktem. Suroviny — zařízení — produkt Zařízení resp. soubor zařízení či systém musí být správně navržen, instalován, provozován a ošetřován v souladu s návrhem.

Idea a realizace Mluvíme o zařízení, systému, souboru zařízení, „utility“ nebo „facility“ Každá akce (změna nebo nová realizace) má být zahájena jasnou a promyšlenou představou co je cílem a jaké jsou základní požadavky (kapacitní, SVP, EMS, bezpečnostní a další)

„V“ model

URS User Requirement Specification: Požadavky uživatele na zařízení Kvalifikovaný požadavek určený uživatelem představuje jednoznačné vymezení zařízení se všemi určujícími parametry procesu včetně jejich rozsahů. Požadavek má obsahovat nezbytné informace pro inženýrské řešení. Požadavky uživatele na zařízení Kapacitní a výkonové Designové SVP Ekologické Ochrana pracovníka Energetické Jiné normativní

„Comisioning“ a Kvalifikace DQ, IQ, OQ, PQ označují stupně kvalifikace a jsou v uvedené posloupnosti a provádějí se v rozsahu, který je níže uveden. V průběhu realizace probíhá průběžná kontrola instalace prvků a prostorových jednotek a potrubí, předávání a přebírání zařízení a komponent.

Otázky Co je validace obecně a k čemu slouží Vysvětlete rozdíl mezi validací procesu a kvalifikací zařízení Jak lze využít monitoring procesů, parametrů.. Jak byste dokladově jistili (kvalitu) - průběžný proces výroby šarží přípravku, který se vyrábí celoročně.

VALIDACE A VALIDAČNÍ DOKUMENTACE Konec přednášky č.5