Možné etické problémy klinických studií v psychiatrii doc. MUDr. Tomáš Kašpárek, Ph.D. Psychiatrická klinika FN Brno a LF MU

Obsah sdělení Placebo Informovaný souhlas Design studie

Potřebujeme placebo? Existují účinné látky v léčbě schizofrenie proč nestačí non-inferiority design? add-on? epileptologie – redukce záchvatů – jednoznačně reliabilně měřitelný cíl intervence, minimální spontánní fluktuace

K čemu je placebo? EMA 2012: bez placebové větve nelze zhodnotit účinek zkoumané aktivní látky PCB poskytuje přirozenou validní úroveň „přirozeného“ průběhu nemoci, vůči které musí aktivní látka prokázat odstup průběh duš. poruch je variabilní, vč. spontánních remisí – bez PCB nelze tvrdit, že aktivní látka ovlivňuje průběh nemoci nebo výsledky studie kopírují její přirozený průběh PCP snižuje celkový potřebný počet subjektů (vyšší stat. síle při větším odstupu aktivní a placebové větve) snížení rizika pro pacienty exponované aktivní látce - nová aktivní látka s nedostatkem informací a zkušeností

Helsinki 2013 Placebo je možné použít, pokud: Není účinná terapie Existuje vědecká potřeba a nehrozí závažné či nevratné poškození v případě oddálení účinné léčby Tj. autor protokolu musí prokázat potřebu bezpečnost či způsob minimalizace rizik

Potřeba PCB v psychiatrických KH účinek standardní terapie je u konkrétního jedince nejistý sám o sobě zatížený nežádoucími účinky, vč. závažných významné spontánní kolísání hodnoceného stavu (vč. spontánních remisí) neexistují přesné měřící nástroje primárních cílů použití placeba umožňuje redukci počtu subjektů minimalizace expozice subjektů novým látkám

Minimalizace rizika Selekce pacientů zařazení pacientů s menší rizikem vyloučení vysoce rizikových subjektů (závažnost, suicidalita, morbidita, abusus...) Minimalizace počtu subjektů v placebové větvi Minimalizace délky podávání placeba PCB pouze oddálení účinné léčby lze i u dlouhodobých studií – design randomizovaného přerušení léčby Povolení terapie, která minimalizuje nežádoucí příhody Procedury pro systematické detailní monitorování subjektů pro detekci nežádoucích příhod a zhoršení Procedury pro časné zahájení účinné léčby v případě potřeby

Relaps psychózy V KH zaměřeném na prevenci relapsu může při užívání PCB dojít k relapsu psychózy je to závažné ohrožení? potenciálně ano je možné minimalizovat riziko? ano – četnost návštěv, systematické dotazování na známky hrozícího relapsu, spolupráce „pečující“ osoby... je relaps důsledkem užívání PCB? ? dochází k němu i při účinné léčbě – snižuje frekvenci relapsů

Protokol – minimalizace rizik – požadavky EMA definice kritérií pro možnost vystoupit z klinického hodnocení stanovení medikace pro kritické klinické situace („rescue medication“), které mohou v průběhu léčby konkrétní fáze nemoci nastat stanovení kritérií pro ukončení participace subjektu ve studii nutnost subjekt sledovat i po ukončení užívání výzkumné látky i placeba („follow-up“) nutnost předem vyloučit z participace na studii rizikové subjekty.

Minimalizace expozice PCB Nové designy protokolů KH Biomarkery Nové cíle terapie stabilita a senzitivita – menší počty subjektů Vstupní či vylučovací kritéria markery vulnerability, rezistence, odpovědi... Minimalizace PCB odpovědi

Nárůst PCB odpovědi Poslední dekáda – nárůst odpovědi na PCB v D i SCH indikacích Problém – menší kontrast mezi PCB a aktivní látkou = menší stat. senzitivita = potřeba většího počtu pac. PCB efekt komplexní jev, faktory ne zcela známé TH – využívat co nejvíce KH - zajištění minimální odpovědi na PCB Agad (2013): faktory spojené s vyšší PCB odpovědí v KH zařazení menšího počtu univerzitních center menší počet pacientů v placebové větvi větší počet center krátké trvání pokusu

Informovaný souhlas Subjekt hodnocení musí být plně informován o dostupných alternativách jeho léčby o pravděpodobnosti, s jakou bude zařazen do placebové větve o důsledcích zpoždění zahájení účinné léčby o rizicích a benefitech spojených s účastí v klinickém hodnocení o možnostech léčby v případě zhoršení zdravotního stavu o možnosti ukončit svou účast ve studii

Je PCB potřeba vždy? Účinnost v prevenci relapsu u látek s prokázanou účinností v léčbě akutního relapsu Účinnost v akutní léčbě psychózy mechanismus D2 blokáda NOVELTY, přidaná hodnota, nové indikace: ANO nové mechanismy účinku léčba negativních/kognitivních příznaků...

Další zdroje etických problémů „Zbytečná“ studie Nepublikovaní výsledků clinicaltrials.gov Nemožnost generalizace selekce pacientů neodpovídá klinické praxi komorbidita, závislost, polyfarmakoterapie indikace neodpovídá klinické praxi léčba depresivní fáze bez suicidálních či psychotických sy... Rizikové protokoly zákaz provádění KH za hospitalizace u těžkých onemocnění (těžká depresivní fáze, akutní exacerbace schizofrenie...)

Závěr a shrnutí Placebo v některých klinických studiích v psychiatrii potřebujeme Jeho použití je vědecky opodstatněné a etické Existují výzkumné otázky, u kterých je použití placeba méně opodstatněné Při hodnocení účinku látky s novým mechanismem účinku nebo v nové indikaci je však nezbytné. Zvýšená pozornost informovanému souhlasu Zvýšená pozornost bezpečnost subjektů v souvislosti s designem Pozornost dalším zdrojům neetického chování generalizace, nezveřejnění výsledků, rizikové protokoly

Děkuji za pozornost!