Status epilepticus a jeho léčba Milan Brázdil Centrum pro epilepsie Brno www.epilepsiebrno.cz

Definice Kontinuální klinický a/nebo elektrografický záchvat nebo opakující se záchvaty, mezi nimiž nedochází k plné úpravě poruchy vědomí, trvající déle než 30 minut. Kritický, život ohrožující stav! Protože většina záchvatů končí do 5 minut (a s delším trváním se výrazně snižuje pravděpodobnost jejich spontánního zakončení), každý delší záchvat je třeba považovat za „hrozící SE“ a terapeuticky již postupovat jako v případě existujícího SE. Definice je arbitrární , tendence čas 30 minut zkrátit! www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz 2

Epidemiologie Incidence SE je v průmyslově vyspělých zemích uváděna kolem 20/100.000 jedinců/rok. Incidence SE je nejvyšší v časném dětském věku (<1 rok věku; až 70% všech případů), druhý vrchol jejich výskytu se nachází ve starším věku. www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz

Patogeneza SE Základním faktorem při vzniku epileptického statu je selhání biochemických cerebrálních mechanismů, které ukončují jednotlivé záchvaty a navozují refrakterní periodu, během níž nemůže vzniknout další záchvat. Neuronální inhibiční mechanismy podílející se pravděpodobně na ukončení záchvatu - Ca2+- dependentní K+ toky - Blokáda N-methyl-D-aspartatových kanálů hořčíkem - Inhibiční efekty adenozinu, opioidních peptidů a GABA www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz 4

Etiologie Velmi různorodá! SE může být projevem akutního poškození mozku, nejčastěji CMP (ischémií či hemoragií – asi ½ statů u dospělých!), dále důsledkem traumatického poškození mozku, neuroinfekce, intrakraniálního nádoru, hypoxie/anoxie a metabolických poruch, včetně alkoholické encefalopatie (až ¼ statů u dospělých!). Vyskytne-li se SE u pacienta s dg. epilepsie, pak je jeho nejčastější příčinou vysazení antiepileptické medikace. U dětí jsou nejčastější příčinou epileptických statů febrilní křeče či infekce s febriliemi. www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz

Vzácné příčiny SE (< 1 % pacientů) 1. Autoimunnitní choroby (paraneoplastická encefalitida, Hashimotova encefalopatie, encefalitida s protilátkami proti NMDA receptorům, …) 2. Mitochondriální nemoci (Alpersova choroba, mitochondriální spinocerebelární ataxie s epilepsií, MELAS, …) 3. Vzácnější infekce (nemoc z kočičího škrábnutí, CJD, …) 4. Genetické příčiny (Ring chromosom 20, Angelmanův syndrom, porfyrie, …) 5. Působení toxických látek nebo farmak (např. TGB, VPA, cefalosporiny, izoniazid, fluoxetin, citalopram, baclofen, LSD, …) 6. Jiné vzácné příčiny, např. po elektrokonvulzivní léčbě, jako komplikace řady běžných interních onemocnění atd. Farmakorezistentní epilepsie, Triton 2011 Zdeněk Vojtěch www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz 6

Klasifikace SE Konvulzivní SE - generalizovaný (počínající difúzně; např. nejzávažnější generalizovaný tonicko-klonický status epilepticus /GTCSE/ či status myoclonicus) - parciální (počínající v ohraničené části mozku; např. epilepsia partialis continua s klonickými záškuby jedné končetiny či poloviny těla). Nekonvulzivní SE (NCSE) - absence status (ASE) - komplexní parciální status (CPSE) NCSE u komatosních pacientů - spojen s vysokou mortalitou, až u 8% všech komatózních pacientů. Mohou na něj upozornit drobné fokální či multifokální záškuby, jindy probíhá bez jakýchkoli viditelných klinických příznaků (odlišení pak může umožnit pouze EEG). Postanoxický SE po KPCR se může vyskytnout buďto jako NCSE, či jako myoklonický SE s EEG korelátem. V obou případech je prognóza většinou nepříznivá. Řada klasifikací, včetně klasifikace ILAE… Z praktického hlediska rozlišujeme Zvláštní kategorie – NCSE u komatosních pacientů… ! www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz 7

GTCSE Průběh neléčeného GTCSE je poměrně typický: v první fázi se opakují či přetrvávají generalizované tonicko-klonické křeče („overt SE“), které však postupně ubývají na intenzitě, až nakonec u komatózního pacienta křeče přejdou do drobných myoklonií či nekonstantního tremoru („subtle SE“). Při progresi komatu i tyto drobné motorické příznaky nakonec mizí a pokračování statu již lze prokázat pouze epileptickými změnami v EEG záznamu („electrical SE“ – až 14% pacientů). Ve velké většině případů GTCSE jde o sekundárně GTCS (sGTCSE). GTCSE v rámci IGE je překvapivě málo častý a daleko lépe léčitelný než sGTCSE. www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz 8

GTCSE V průběhu GTCSE dochází k celé řadě patologických změn, které postupně ohrožují život pacienta: - Tachykardie - Vzestup TK - Arytmie - Hyperglykémie - Laktátová acidóza - Hypertermie - Bronchiální hypersekrece Po cca 5-7 minutách kompenzační mechanismy selhávají: - Hypoglykémie - Metabolická a respirační acidóza - Neuronální poškození v důsledku excesivního zvýšení koncentrace excitačních aminokyselin s masivním vstupem toxických dávek vápníku intracelulárně a otokem mozku - Řada interních komplikací (metabolické poruchy, myokardiální dysfunkce, iontové dysbalance, rhabdomyolýza s renálním selháním, DIC, a další) www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz

NCSE = alespoň 30 minut trvající, od výchozího stavu se odlišující změna vnímání, chování nebo myšlení, spojená s kontinuálními epileptiformními výboji na EEG. Představuje ¼ - ½ všech případů SE! Rozlišujeme: NCSE (ASE a CPSE) u chodících pacientů, který se obvykle projevuje jako zmatenost NCSE u kriticky nemocných, manifestující se jako kóma nebo ložisková dysfunkce, někdy po zdánlivě úspěšné léčbě GTCSE. www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz

ASE Projevuje se zmateností a sníženou odpovídavostí, jejichž stupeň obvykle příliš nekolísá. Zřídka je pacient zcela neodpovídavý, jednoslabičné a jednoslovné odpovědi jsou časté. Kompletní amnézie na příhodu je vyjímečná. Jsou-li přítomny abnormální pohyby, jde především o oboustranné myoklonie (víček, periorální, na horních končetinách). ASE nacházíme asi u 10-15 % dospělých pacientů s typickými absencemi. První epizoda se objevuje průměrně okolo 30 let po začátku onemocnění. Až u 1/3 pacientů s IGE může být ASE první manifestací. Až u 85 % se ASE opakuje a asi u poloviny epizoda končí GTCS. www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz

CPSE Protrahovaný stav zmatenosti („epileptic twilight state“). Jeho častým rysem je kolísání mezi stavy částečně zachované odpovídavosti a zástavou činnosti s nehybným zíráním, úplnou neodpovídavostí a stereotypními automatizmy. Na stav bývá kompletní amnézie. V konkrétních případech však mezi ASE a CPSE existuje řada semiologických podobností a rozlišit mezi nimi je možné na základě EEG. NCSE (většinou jde o CPSE) může představovat až 40 % SE ve stáří. Zejména zde hrozí záměna za metabolické poruchy a psychiatrická onemocnění. www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz

Diagnostika www.epilepsiebrno.cz

Diagnostika Jednoznačně nejpřínosnější metodou je EEG vyšetření. To většinou dokáže nejen rozpoznat přítomnost SE, ale dále pomoci v rozlišení jednotlivých typů SE. Důležité je také pro monitorování efektu léčby a částečně i pro stanovení prognózy. Bylo prokázáno, že až u 14% pacientů léčených s dg. GCSE i po vymizení křečí v mozku přetrvává generalizovaná epileptická aktivita. Takovému prognosticky nepříznivému nálezu je nutno přizpůsobit medikamentózní léčbu – dále prohloubit anestezii a dosáhnout tzv. burst-suppresion vzorce v EEG záznamu. www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz

Burst-suppresion www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz Cílem je taková míra sedace, aby bylo v EEG dosaženo tzv. „burst-suppresion“ vzorce. Tento je tvořen různě dlouhými úseky téměř ploché EEG křivky, které jsou nakrátko přerušovány většinou generalizovanými epileptiformními výboji (obr. 2). Čím delší jsou úseky „suppresions“, tím hlubší je koma a tím větší je terapeutický efekt. U správně léčeného statu mají být až desítky sekund trvající „suppresions“ a jen ojediněle se mohou vyskytovat výboje. www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz 15

Diferenciální diagnostika Je nutné odlišit především psychogenně podmíněné neepileptické záchvaty (PNES), které také mohou mít protrahovaný průběh, a často mohou více či méně zdařile SE imitovat. Dalšími příčinami SE imitující symptomatologie mohou být hypoglykémie, iontové dysbalance, metabolické rozvraty, a další. Diferenciálně diagnostická rozvaha musí být provedena ještě před zahájením léčby! www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz

Terapie V managementu epileptických statů, a GTCSE především, hraje zásadní roli čas! Bylo jednoznačně prokázáno, že čím později je zahájena adekvátní léčba, tím horší je prognóza pacienta. V současnosti je pouze 55-80% případů GTCSE zvládnuto iniciální terapií. GTCSE tedy vyžaduje rychlou a agresivní léčbu. www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz

Algoritmus péče o pacienty s GTCSE Zajistit a stabilizovat vitální funkce, zabránit hypoxii, zajistit žilní přístup a provést základní vyšetření (včetně laboratorních odběrů). U dospělých pacientů s prokázanou hypoglykémii podat 50 ml 40% glukózy a 100 mg thiaminu. U dětí glukózu 25-30% v dávce 3-5 mg/kg, udržovací dávka je 0.5-1.0 g/h. Co nejdříve zastavit záchvat (viz dále). Objasnit etiologii stavu a léčit jej kauzálně. Udržet rovnováhu vnitřního prostředí a včas léčit komplikace (hypotenze, arytmie, hypertermie). Antiedematózní terapie. Hospitalizace pacienta na pracovišti s možností řízené ventilace. Zahájit EEG monitoraci k hodnocení účinnosti léčby (s léčbou však zásadně nevyčkávat do zahájení EEG monitorace!). Zabránit recidivě záchvatů (včasné nasazení dlouhodobé perorální terapie, zpočátku do sondy). Součást Epistop standardů www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz 18

Doporučení vlastní medikamentózní léčby GTCSE 5-10 min Diazepam dospělým 10-20 mg i.v. během 2 minut, u dětí do 3 let 0.5 mg/kg/dosi, u dětí starších 0.3 mg/kg/dosi. Při absenci žilního přístupu podat diazepam rektálně, dětem pod 15 kg tělesné váhy 5 mg p.r. Alternativně lze dospělým aplikovat midazolam 5-15 mg i.m., dětem 0.2-0.3 mg/kg/dosi i.m www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz

Doporučení vlastní medikamentózní léčby GTCSE 10-30 min Fenytoin u dospělých 15-20 mg/kg i.v. (u většiny dospělých pacientů celková dávka mezi 1000 a 2000 mg), rychlost podání 50 mg/min. Pouze prvních 250 mg lze aplikovat rychleji v průběhu 2 minut. Pro děti do 12 let je saturační dávka fenytoinu 20-30 mg/kg i.v. rychlostí 25 mg/min. Neředit glukózou! Během aplikace fenytoinu je nutná monitorace TK a EKG. Alternativně lze podat valproát v dávce 15-20 mg/kg i.v. (počátečních 800 mg lze aplikovat během 2 minut). www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz

Doporučení vlastní medikamentózní léčby GTCSE 30-70 min Zahájit EEG monitoraci. Fenobarbital v dávce 20 mg/kg, rychlostí 50 mg/min. Pokud status trvá hodinu a déle, je indikované zavedení medikamentózního komatu. Po zajištění ventilace thiopental jako bolus 100-250 mg i.v., event. dále dávky à 50 mg každé 2-3 minuty do ukončení záchvatu. Následuje kontinuální infúze s thiopentalem obvykle 3-5 mg/kg/hod, s monitorací jeho hladin a úpravou dle EEG. Dávky thiopentalu se snižují postupně, nejdříve za 12 hodin od posledního záchvatu, a to o 1 mg/kg/hod každých 6 hodin. www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz

Doporučení vlastní medikamentózní léčby GTCSE 30-70 min (pokrač.) Alternativně midazolam (nasycovací dávka 0.15-0.20 mg/kg, poté kontinuálně 0.05-0.30 mg/kg/hod) nebo propofol (nasycovací dávka 2-3 mg/kg, poté dávka 5-10 mg/kg/hod, po dosažení dostatečné hloubky anestézie – tj. po dosažení odpovídajícího vzorce v EEG – dávka 1-3 mg/kg/hod. www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz

Prognóza Prognóza SE závisí na jeho etiologii, celkovém stavu pacienta (věku, komorbiditách, atd.), typu epileptického statu a jeho trvání. Krátkodobá mortalita se pohybuje kolem 20% a dlouhodobá kolem 40%. Nejvyšší morbiditu a mortalitu má GTCSE. Poměrně špatnou prognózu mají SE po CMP či anoxiích, a zejména u starších pacientů. Naopak epileptické staty u dětí a SE po vysazení antiepileptické terapie či v souvislosti s konzumací alkoholu mají prognózu relativně příznivou. www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz

Refrakterní SE SE, přetrvávající navzdory léčbě 2-3 antiepileptiky, popřípadě trvající déle než 1 hodinu Asi 30% všech SE! U refrakterních statů se popřípadě zkouší efekt dalších anestetik, jako je izofluran, ketamin či lidokain, event. nových antiepileptik s možným parenterálním podáním – levetiracetamu a lakosamidu. V úvahu přichází i použití hypotermie, elektrokonvulzívní terapie (ECT), transkraniální magnetická stimulace a epileptochirurgie (včetně VNS). www.epilepsiebrno.cz www.epilepsiebrno.cz