Nové trendy v patologické fyziologii 26.11.2003 Kalcium

Kalcium

Typická distribuce složek plasmatické celkové koncentrace Ca u normálního dospělého

Obrat kalcia v organismu

Intracelulární kalcium ve zdraví a nemoci Funkce [Ca++]i (100 nM): 1. buněčný růst a dělení buněk 2. excitabilita 3. kontrakce 4. regulace buněčného objemu 5. exocytóza

Intracelulární kalcium ve zdraví a nemoci 10 000násobný rozdíl v extra- a intracelulární koncentraci Ca je způsoben: 1. limitovanou permeabilitou plasmatické membrány pro Ca++ 2. aktivními procesy extruze pro Ca++ 3. intracelulárními pufry pro Ca++

Intracelulární zásoby kalcia 1. Krystaly Ca solí (AS, pankreat. nekróza, nefrokalcinóza) 2. Vyměnitelné zásoby a/pomalu (hod-dny) b/rychle (s)-ER (SR, kalciosomy), stimulace pomocí IP3 Kapacita ER (SR) kriticky závisí na intraluminálních vazných proteinech (kalsekvestrin a kalretikulin).

Buněčná homeostáza kalcia SERCA=Ca++-ATPáza v SR a ER, PMCA=Ca++-ATP-áza v plasmatické membráně

Kalciové ATP-ázy 1. SR/ER Ca++ATP-ázová rodina (SERCA1 a SERCA2, kódované 3 geny) 2. Ca++ATPázová rodina plasmatické membrány (PMCA)

Exchanger Na+/Ca++ 3Na+:1Ca++ Závisí na intaktní funkci aktinu, na ATP, Mg++, pH. Může pracovat v reverzním režimu Dominantní role v buňkách s masivními změnami intracelulárního kalcia-srdeční buňky. Role Ca++ ATP-áz .

Kalciové kanály plasmatické membrány 1. VOC- napětím ovlivňované kanály 2. ROC -glutamátem aktivovane kanály v CNS nebo ATP -aktivované kanály ve sval. buňkách, neuronech, makrofázích a exokrinních buňkách 3. SMOC- aktivace nebo modulace G-proteiny, protein kinázami a jejich degradačními produkty. 4. CRAC-vysoce selektivní pro Ca++ s konduktancí 1pS. 5. SAC-účastní se v regulaci buněčného objemu

Různé typy Ca++ kanálů plasmatické membrány VOC-voltage-operated channel, SMOC=second messenger-operated channel, ROC=receptor-operated channel, SAC=stretch-activated channel

Kanály pro intracelulární release kalcia 1. IP3 receptor-linked kanál (inhibován kofeinem a heparinem) 2. ryanodine receptor-linked kanál (kationtově selektivní kanál-fyziologická efektorová molekula je cADP-ribóza z -NAD, funguje tkáňově specificky)

Model duální akce aldosteronu: Non-genomická a genomická cesta akce konvergují do společné odpovědi v buněčném jádře.

Kalciová homeostáza a signalling ve zdraví a nemoci 1. Zánětlivé procesy a/ tkáňové poškození-začíná poškozením integrity plasmatické membrány b/ odpověď imunitního systému-tvorba cytokinů, produktů AA

Kalciová homeostáza a signalling ve zdraví a nemoci 2. Srdeční selhání Kalciový overload, způsobený zvýšenou permeabilitou plasmatické membrány v důsledku ischemie (deplece zásob ATP, uvolnění mitochondriálního Ca++ v důsledku kolapsu gradientu H+ přes vnitřní mitochondriální mebránu, pokles vstupu Ca++ do buňky přes voltage dependentní Ca++ kanály) Reperfúze-znovu se ustavuje Ca++ gradient přes PM, přesahuje se kapacita buněk vyloučit Ca++. IL-1 ruší protektivní účinek H+ na Ca++ během acidózy. Celulární nekróza v důsledku aktivace proteáz a ribonukleáz (Blokátory Ca++ kanálů omezují!)

Kalciová homeostáza a signalling ve zdraví a nemoci 3. Hypertenze zvýšení [Ca++] i v destičkách, erytrocytech, lymfocytech, aortě a renálních buňkách jako hlavní patofyziologický faktor? Alterace v množství nebo aktivitě kalmodulinu? pokles extracelulárního Ca++ nerovnováha v homeostáze Na+ (zvýšený uptake+ zvýšená retence ledvinami, nárůst intracelulárního Na+) nezměněná aktivita Ca++ ATP-áz Zvýšená transportní kapacita Na+/Ca++ exchangeru?

Různé scénáře alterované celulární homeostázy Ca++ u různých nemocí