Úvod do fysiologie žláz s vnitřní sekrecí

Prezentace na téma: "Úvod do fysiologie žláz s vnitřní sekrecí"— Transkript prezentace:

1 Úvod do fysiologie žláz s vnitřní sekrecí

2 Typy humorální signalizace
Endokrinní ze žlázy krví na dálku Neurokrinní axonálním transportem a pak krví Parakrinní sousední jiné buněčné typy Autokrinní sousední stejné buněčné typy nebo sama secernující buňka

3 Regulace homeostázy Nervy Hormony rychlé nadřízené
hl. metabolismus, růst, diferenciace, reprodukce

4 Hormon Látka produkovaná specifickým typem buněk, obvykle shromážděných v jednom (malém) orgánu Transport krví k cílovým tkáním Stereotypní odpověď (receptory)

5 Hormony, cytokiny, růstové faktory
Mnoho společného: malá množství regulují jiné buňky prostřednictvím receptorů Těsné interakce imunitního a endokrinního systému

6 endokrinní, parakrinní, autokrinní pÛsobení

7 Endokrinní a nervový systém
Mnoho společného: malá množství regulace jiných buněk a tkání prostřednictvím receptorů překryv funkce některých hormonů a neuritransmitterů vzrušivost možnost sekrece do krve

8 Chemická charakteristika hormonů
Aminy (z tyrosinu) hydroxylace - katecholaminy navázání jódu - thyrodidní hormony Peptidy/proteiny Steroidy (z cholesterolu) adrenokortikoidy pohlavní hormony aktivní metabolity vitamínu D

9 Genetické poruchy Peptidy/proteiny: Aminy a steroidy:
Častěji gen pro hormon ->  aktivita (např. inzulin) Aminy a steroidy: gen pro enzym katalyzující syntézu ->  hladina hormonu a/nebo  hladina prekurzoru např.  androgeny při defektu syntézy estrogenů

10 Uvolňování hormonů Proteiny a katecholaminy:
sekreční granula, exocytóza pro inkorporaci do granul často zaváděcí sekvence odštípnuté v granulech nebo po uvolnění stimulus   [Ca2+]i (influx, retikulum)  granula podél mikrotubulů k membráně (kinesiny, myosiny)  fúze QT movie pohybu dimeru kinesinu po mikrotubulu (a pro srovnání taky myosinu po aktinu) je na

11 Uvolňování hormonů Thyroidní hormony : Steroidní hormony:
tvoří se jako část thyroglobulinu ten se skladuje ve folikulech T3 a T4 se secernují enzymatickým odštěpením Steroidní hormony: odchod z buňky přes membránu hned po syntéze (bez skladování) thyroidni hormony se skladuji jako soucast prekurzorovych proteinu

12 Regulace uvolňování hormonů
Zpětná vazba Negativní Žláza Cílová tkáň  hormon produkt inhibice

13 Regulace uvolňování hormonů
Zpětná vazba Negativní Pozitivní (jen v úzkém rozmezí dávek) Žláza Cílová tkáň  hormon produkt

14 Regulace uvolňování hormonů
Zpětná vazba Negativní Pozitivní (jen v úzkém rozmezí dávek) Nervová regulace bolest, emoce, sex, poranění, stress,... např.  oxytocin při stimulaci bradavek

15 Kombinovaná zpětná vazba
Stress a pod. inhibice sekrece CRH hypothalamem stimulace sekrece ACTH hypofýzou  ACTH v plasmě sekrece kortizolu nadledvinami  kortizol v plasmě

16 Regulace uvolňování hormonů
Rytmy cirkadiální světlo/tma dolaďují endogenní rytmus buněk a suprachiasmatického jádra hypothalamu hl. melatonin a kortizol měsíční sezónní (délka dne; atavistické) vývojové (puberta, menopauza) Pulsace/oscilace hl. gonadotropní Kortizol nejvyssí na zacátku “subjektivního” dne (vetsinou ráno, jen u tech, co makaj v noci, vecer)

17 Pulsatilita uvolňnování GnRH a LH
12:00 14:00 16:00 Hodiny

18 Působení hormonů Receptor (Druhý posel)
zajišťuje specificitu odpovědi na daný hormon (Druhý posel) ∆ aktivity nebo koncentrace enzymů, transkripčních faktorů, nebo strukturálních proteinů

19 Působení hormonů

20 Receptory ∆ afinity nebo exprese moduluje účinek hormonu
např. fosforylace, pH, osmolarita,... down-regulation up-regulation

21 Membránové receptory Velké glykoproteiny, často z podjednotek
Typicky 7x membránou Po aktivaci: disociace od hormonu nebo endocytóza komplexu, pak degradace v lysozómech, recyklace

22 G proteiny podjednotka a se váže na aktivovaný receptor
uvolňuje navázané GDP, váže GTP disociuje od receptoru a své b podjednotky váže a aktivuje/inhibuje efektor (adenyl/guanylát cykláza, fosfolipáza C) hydrolyzuje GTP na GDP reasociuje se svým b-g dimerem

23 Intracelulární přenos signálu (druzí poslové)
cAMP cGMP IP3 Ca/kalmodulin tyr kinázy MAP kinázy Smad Jeden hormon může používat víc systémů (v různých buňkách nebo pro různé funkce)

24 cAMP

25 Adenylát cykláza - cAMP - protein kináza A
PKA fosforyluje cílové enzymy (aktivace/inaktivace) někdy komplementární (např. aktivace Ca kanálu + inhibice Ca pumpy) může ovlivňovat expresi genů cAMP regulatory element (CRE) na DNA váže transkripční faktor CRE binding protein (CREB) hydrolýza cAMP fosfodiesterázami

26 cGMP

27 Ca-kalmodulin G proteiny aktivují Ca kanály (ROC)
Ca influx stimuluje uvolnění Ca z endoplasmatického retikula (CICR) Ca, hl. ve vazbě na kalmodulin, moduluje řadu enzymů, mnohé prostřednictvím protein kinázy C

28 Fosfolipáza C - IP3 a DAG z fosfolipidů membrány
IP3 aktivuje Ca kanál endoplasmatického retikula DAG  afinitu PKC pro Ca

29 Tyrosin kinázy Autofosforylace receptoru při navázání hormonu  odmaskování tyr kinázové aktivity typicky inzulín (a růstové faktory) Nebo konformační změna receptoru při navázání hormonu atrahuje a aktivuje cytoplazmatické tyr kinázy např. růstový hormon tyr kinázy fosforylují řetězce tyr a ser kináz a fosfatáz

30 Intracelulární receptory
Lipofilní hormony: Thyroidní Steroidní Vitamín D Vstupují do buňky nebo až do jádra, tam vážou receptor (velký oligomerní protein)

31 Intracelulární receptory
C-terminální doména váže hormon zajišťuje specificitu pro hormon Střední doména váže DNA (HRE, hormone regulatory unit, 8-15 basí) zajišťuje specificitu pro gen N-terminální doména aktivuje RNA polymerázu

32 Funkce intracelulárních receptorů
Hormon vytěsní inhibiční protein (např. HSP)  translokace do jádra, vazba na DNA kortikoidy Nebo vazba hormonu vytěsní receptor z klidové blokující vazby na DNA thyroidní hormony

33 Velikost odpovědi koncentrace hormonu počet receptorů trvání expozice
intracelulární podmínky současné synergistické nebo antagonistické vlivy

34 Dose/response max. odpověď ~citlivost

35 Pokles max. odpovědi méně cílových buněk méně receptorů
méně/menší aktivita enzymů aktivovaných hormonem méně prekurzoru pro finální produkt více nekompetitivního inhibitoru

36 Pokles citlivosti méně receptorů menší afinita receptorů
modulující faktory rychlejší degradace hormonu antagonistické hormony

37 Transport hormonů Volně v krvi:
Katecholaminy Většina peptidů Specifické transportní globuliny z jater: Steroidy Thyroidní hormony

38 Vazba na přenašeče prodlužuje životnost hormonů
Tyroxin Poločas v plazmě (dny) Kortizol T3 Testosteron % vázaného hormonu

39 Inaktivace hormonů Vychytávání cílovou tkání
Metabolická degradace (plasma, játra, ledvina) Vylučování močí ( vazbou na nosiče, malé u proteinů - tam i reabsorbce a degradace v ledvině)

40 Měření hormonů Immunoassay (pM)
Bioassay (biol. aktivita se může lišit od koncentrace/imunoreaktivity - např. mutace genu pro hormon)