Nové trendy v patologické fyziologii

Prezentace na téma: "Nové trendy v patologické fyziologii"— Transkript prezentace:

1 Nové trendy v patologické fyziologii 26.11.2003
Metaloproteinázy Angiogeneza

2

3 Pět kontrolních úrovní extracelulární proteolýzy

4

5 D=kys.aspartová E=kyselina glutamová S=serin P=prolin

6

7 Metaloendoproteinázy regulují buněčnou proliferaci, migraci,
angiogenezu a genomovou nestabilitu asociovanou s neoplazií

8 Proteolýza a buněčná migrace

9 Matrix metaloproteinázy a substráty

10

11

12 Matrix metaloproteinázy
Funkčně jsou definovány jako: Proteinázy degradující alespoň jednu složku extracelulární matrix Obsahují Zn++ a jsou inhibovány látkami, které vytvářejí cheláty Jsou secernovány v latentní formě. Pro rozvoj proteolytické aktivity musejí být aktivovány Jsou inhibovány tkáňovými inhibitory (TIMP) Mají podobnou primární strukturu

13 Aktivace MMP

14 Aktivace MMP

15

16

17 Na angiogeneze závislé nemoci
Angiofibrom Neuvaskulární glaukom Nehojící se fraktury Arteriovenózní malformace Artritidy OslerWeberův sy Aterosklerotické plaky Psoriáza Hypertrofické jizvy Neovaskularizace korneálního štěpu Pyogenní granulom Opožděné hojené ran Retrolentální fibroplasie Diabetická retinopatie Sklerodermie Granulace Solidní tumory Hemangiomy

18 Pozitivní a negativní regulátory angiogeneze

19 Pericyty obklopují endoteliální buňky a jsou s nimi v kontaktu

20 Angiogenní faktory se vážou na receptory endotelií
a zahajují angiogenezu.Stimulované endotelie produkují proteázy a narušují BM.

21 Angiogeneza a tumorózní růst

22 Tumorová angiogeneza Degradace bazální membrány a ECM kolem cév
Chemotaxe endoteliálních buněk směrem k angiogenním stimulům Proliferace endoteliálních buněk Remodelace bazální membrány (MMP-2 a MT-MMP)

23

24 Faktory asociované s invazí tumorózních buněk
Faktory kontaktu (“attachment”) Lamininový receptor Cadheriny Integriny Proteinázy MMP2 a 9 (kolagenázy typu IV) MMP-1 (intersticiální kolagenáza) Aktivátory plasminogenu urokinázového typu Katepsiny Přirozené inhibitory proteináz TIMP (tkáňové inhibitory metaloproteináz Motilitní faktory Autokrinní motilitní faktor Aktin/myosin

25 Bioaktivní fragmenty ECM
Uvolňují se proteolytickým štěpením a ovlivňují angiogenezi a metastazování Angiostatin (=produkt štěpení plasminem) inhibuje proliferaci endoteliálních buněk a má se za to, že zadržuje rozvoj metastáz u Lewis plicního CA u myší. Endostatin MMP-7, MMP-9 a MMP-2 mají angiostatin-konvertující vlastnosti.

26

27 Kolagenázy a destrukce kloubů

28 Regulace aktivity MMPs v pojivové tkáni

29

30