Patogeneze RS Eva Kubala Havrdová

Imunitní systém Zajištění přežití ve vnějším prostředí K tomu je třeba schopnost rozpoznat vlastní a cizí Major histocompatibility system Úloha thymu – výchova lymfocytů Lymfocyty, které by rozpoznaly vlastní tkáně a lividovaly je, jsou usmrceny Ty méně agresivní přežijí a jsou uspány Určité podněty u geneticky vnímavých jedinců je mohou probudit

ochrana poškození zánět

Zánět v CNS Autoagresivní lymfocyty jsou schopny se aktivovat, namnožit, najít cílový orgán a zničit cíl, proti kterému byly aktivovány Cílem u RS je myelin a možná další antigeny CNS Ničení probíhá formou zánětu (lymfocyt překročí krevně mozkovou bariéru a ve tkáni CNS vytvoří zánětlivé ložisko) V tomto ložisku je ničen myelin a nervová vlákna

Zánětlivé ložisko

Ztráta myelinu Ztráta nervových vláken

Co se děje s axonem při demyelinizaci?

Patogeneze RS – likvidace axonu cytotoxickými CD8+ T-lymfocyty

Ztráta CNS

Kortikální léze spojeny s kognitivním deficitem a progresí nemoci 38% pac. trvání nemoci: medián 3,5 roku leukokortikální subpiální intrakortikální subpiální leukokortikální CF Lucchinetti et al. NEJM 2011;365:2188-97

Kortikální léze na MR

B lymfocyty v meningách Serafini et al. Brain Pathol. 2004 Apr;14(2):164-74

Postup zánětu - kompartmentalizace Zpočátku jednotlivé léze v bílé hmotě Postupně je zánětem zachvácen celý mozek

Korelace s klinickým průběhem

Výsledek zánětu: atrofie CNS Healthy control RRMS EDSS score 1.5 Disease duration: 5 years EDSS score 4.0 Disease duration: 10 years SPMS EDSS score 6.5 Disease duration: 18 years

Vývoj atrofie

Všichni léčení IFNB 1a30ug Korelace ztráty mozkového objemu s invaliditou u RS – ASA studie, 90 pacientů s progresí EDSS o 1 a více st., 90 stabilních – 5 letá data Všichni léčení IFNB 1a30ug pacienti bez progrese pacienti s progresí Zivadinov R, et al. AJNR

Data u léků první volby (interferon beta, glatiramer acetát) sporná a neuspokojivá  Technické problémy u multicentrických studií (měření T2 lézí a Gd+ lézí je daleko snazší)  Vývoj atrofie mozku: Zdravý člověk: 0.1-0.4%1-3 Časná stádia RS: ~0.7%4 RR RS: 0.6-1.35%5  Individuální faktory (genetika + prostředí) 6, vliv věku 1. Barkhof F et al. Nat Rev Neurol 2009; 2. Simon JH. Multiple Scler 2006; 3. Fotenos AF et al. Arch Neurol 2008; 4. Filippi M et al. Brain 2003; 5. Bernel RA, Bakshi R. Lancet Neurol 2006; 6. Chestnut BA et al. J Neurosci 2011

Fingolimod: Vliv na atrofii mozku podle míry zánětu FREEDOMS – dvouletá data 6 12 24 Time (months) 0.0 Gd-enhancing lesions at baseline -0.4 Fingolimod 0.5 mg -0.8 Change in mean BV from baseline (%) Placebo -1.2 * -1.2 -1.6 -1.6 -2.0 -2.0 Time (months) 6 12 24 0.0 Rychlost ztráty mozkového objemu je nižší na fingolimodu 0,5mg oproti placebu, efekt je patrný již v 6. měsících léčby, je setrvalý po celou dobu studie (2 roky) a je nezávislý na míře zánětu -0.4 ** * † -0.8 Change in mean BV from baseline (%) -1.2 -1.6 No Gd-enhancing lesions at baseline -2.0 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; †p = 0.061 vs placebo; p-values are for comparisons over Months 0-6, Months 0-12, Months 0-24; patient numbers at baseline were 425 (n = 161 with Gd-enhancing lesions; n = 263 without Gd-enhancing lesions) and 418 (n = 154; n = 262) for fingolimod 0.5 mg and placebo, respectively; Gd, gadolinium; Radue E et al. Poster P05.064 presented at AAN 2011

Rizikové faktory RS

Genetické faktory RS RS je polygenní onemocnění Podílí se komplex alel, které jsou běžné v populaci > 5% výskyt u jednovaječných dvojčat 30% - vliv prostředí indoevropská rasa, Skandinávie geny pro MHC molekuly, cytokiny, nerovnováha Th1/Th2: HLA-DR1501 (1972), non-HLA lokusy: IL2RA, IL7RA epigenetika

Environmentální faktory RS viry (EBV, infekční mononukleóza) vitamin D kouření hormonální vlivy stres mikrobiom ? výživa, sociální podmínky, ? ???

Environmentální faktory - EBV MBP riziko RS 2-3x vyšší po IM

Riziko vzniku RS se zvyšuje s titrem protilátek proti EBV 36x při titrech nad 320 Ascherio, A. et al. Nat. Rev. Neurol. 8, 602–612 (2012)

Environmentální faktory: D vitamin studie na amerických sestrách vztah k migračním studiím studie dat narození pacientů s RS studie US armádních pracovníků – hladiny vitaminu D ve 23 letech (1. odběr krve) nad 99 nmol/l – snižovaly riziko vzniku RS do 5 let o 62% oproti hladinám pod 63nmol/l Munger, K. L., Levin, L. I., Hollis, B. W., Howard, N. S. & Ascherio, A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 296, 2832–2838 (2006)

Se vzdáleností od rovníku stoupá prevalence RS

Environmentální faktory: Kouření kouření matek v těhotenství – vliv na myelin plodu, zvýšené riziko RS u dětí kouření (i pasivní) zvyšuje riziko RS kouření zvyšuje počet Gd+ lézí kouření zvyšuje riziko progrese invalidity u RS kouření zvyšuje počet dalších přidružených autoimunitních chorob epigenetický faktor?

Environmentální faktory: obezita Častěji onemocnění obézní dospívající dívky Produkce prozánětlivých faktorů tukovou tkání EAE probíhá mírněji při restrikci kalorií EAE probíhá agresivněji při high-fat diet

Environmentální faktory: zvýšený obsah soli v potravě Zvýšení soli indukuje vznik Th17 subpopulace vysoce patogenních na IL23 závislých buněk EAE zvířat s vyšším obsahem soli v krmivu probíhá agresivněji

Environmentální faktory: mikrobiom Mikrobiom pacientů s RS se liší od mikrobiomu zdravých lidí – obsahuje více druhu Archaea (proinflamatorní) a méně protizánětlivého druhu Butyricimonas (výzkum z Harvardu oznámený 2014) Stěna GIT permeabilnější – mohou se skrz dostat jak buňky, tak antigeny Možné ovlivnění dietou i transplantací stolice ? Parazité???

Vliv stresu deprese je problémem 50 – 60 % pacientů sebevražednost je až 7x vyšší než v ostatní populaci stresové životní události předcházejí 4 – 8 týdnů vývoji nových Gd+ lézí na MRI, ev. klinickému relapsu mohla by “stress management therapy” zaměřená na prevenci stresujících událostí a na způsob, jak si s nimi poradit, pomoci?

Vliv psychoterapie na aktivitu zánětu u RS Mohr D, Neurology® 2012;79:412–419

Neuromyelitis optica Poškození astrocytárních výběžků protilátkami NMO-IgG přispívá k poškození myelinu a hematoencefalické bariéry EFNS guidelines, Sellner, Eur J Neur, 2010

NMO Protilátkami zprostředkované onemocnění Vodní kanál na astrocytech aquaporin 4 je nejhojnější v optickém nervu a v míše Klinicky záněty očního nervu (i oboustranné, mohou vést ke slepotě) a míchy (dlouhá ložiska přesahující 3 míšní segmenty) Protilátky proti AP4 objeveny 2007 na Mayo klinice Prevalence 100x nižší než u RS

Slívová 2004 první ložisko na MR mozku, další 2010 infratent. 2009 konečně dlouhé ložisko v míše 2012 Th 3-4 RS od 1985, amaurosa na L oku od 8/2008 (1983-4 myastenia, po TE vymizely obtíže

Rada František, 1950, recidivující optické neuritidy od 2006, 2008 i paraparesa s poruchou čití od Th5, no OCBs 1.MR 2009 2010 četné atyp. hyperintenzity 2013 progrese nálezu na hrudní míše

Charakteristiky NMO Věk: jakýkoli Pohlaví: ženy:muži 10:1 Není pozvolná progrese – invalidizace probíhá v atakách, které často zanechávají těžký deficit Většinou nejsou přítomny OCB Na mozkové MR není typický nález pro RS Častá koincidence s jinými autoimunitami (štítná žláza, SLE, SS, UC, MG) ˇNMO SD (NMO Spectrum Disorders)

Důležitost stanovení diagnozy NMO LIŠÍ SE LÉČBA !!! Akutní ataka: methylprednisolon, plasmaferézy Dlouhodobě: kortikosteroidy + azathioprin, mykofenolát mofetil, cyklofofamid, rituximab Titry protilátek proti AP4 lze užít k monitoraci efektu léčby

Poděkování spolupracovníkům: