NEŽIADUCE ÚČINKY LIEKOV Cvičenie č. 5 marec 2017

Farmakoterapia Podanie akejkoľvek cudzorodej látky = XENOBIOTIKA, vyvoláva okrem očakávaného terapeutického účinku, aj účinok neterapeutický Môže vyvolať aj účinky nežiaduce, vedľajšie...

„JED OD LÉKU ODLIŠUJE POUZE PODÁVANÉ MNOŽSTVÍ, DÁVKA“ Philippus Aureolus Paracelsus 1493 - 1541 „JED OD LÉKU ODLIŠUJE POUZE PODÁVANÉ MNOŽSTVÍ, DÁVKA“

je mierou akceptácie rizika, každý liek môže byť potenciálne rizikový Každá farmakoterapia je mierou akceptácie rizika, každý liek môže byť potenciálne rizikový Miera rizika farmakoterapie nikdy nemá prevýšiť riziká, ktoré by súviseli s neliečením choroby!!! FARMAKOTERAPIA

„TALIDOMID disaster“ r. 1954 - OTC v Nemecku: bezpečné sedatívum, hypnotikum r. 1960-1962 – na rannú nevoľnosť tehotných – „off-lable“ marketing v 46 krajinách - Nemecko, Anglicko, Kanada... nikdy nie v ČSSR a v USA spotrebovalo sa 100 000 kg tohto lieku narodilo sa > 10 000 detí s fokoméliami, amélie, postinutie srdca, očí ... 40% postihnutých detí zomrelo do 1 roku života stále žije 2 - 3 000 ľudí s týmto postihnutím fokomélia = nevyvinutie predlaktia a dlane, častejšie horné končatiny v dôsledku jeho antiangiogénneho účinku z gr.: fóké – tuleň, melos – úd

TALIDOMID - súčasnosť Súčasnosť: nové indikácie – využívajú jeho imunomodulačné, antiangiogénne a protizápalové účinky: mnohopočetný myelóm kožný lupus erythematodus kožná forma lepry kopošiho sarkóm pri AIDS ... V SR: Thalidomide Celgene v kombinácii s melfalánom a prednisonom ako liečba prvej línie pre pacientov s neliečeným mnohopočetným myelómom vo veku ≥ 65 r. alebo pac., pre ktorých nie je vhodná vysoko dávková chemoth.

Talidomidová tragédia Klinického skúšania liečiv základ FARMAKOVIGILANCIE WHO vytvoril systém spontánneho monitorovania nežiaducich účinkov (Uppsala Monitoring Centre) + sprísnenie pravidiel Klinického skúšania liečiv

farmakobdelosť, dohľad nad liekmi liekové riziko Farmakovigilancia farmakobdelosť, dohľad nad liekmi liekové riziko WHO definícia: Veda o zhromažďovaní, monitorovaní, výskume a hodnotení údajov o účinkoch liekov, biologických produktov, fytofarmák a tradičných liekov pre identifikáciu nových informácií o nežiaducich reakciách a prevenciu poškodenia pacientov

Farmakovigilancia

farmakobdelosť, dohľad nad liekmi liekové riziko Zákon 362/2011 Z.z. Farmakovigilancia farmakobdelosť, dohľad nad liekmi liekové riziko Zákon 362/2011 Z.z. Zahŕňa všetky aspekty postmarketingového vývoja: - monitorovanie bezpečnosti v klinickej praxi - identifikácia nových nebezpečenstiev - odhad rizika a prínosu - akcia a komunikácia CIEĽ: dokázať bezpečnosť liečiva - lieku

Farmakovigilancia V rozhodovacom procese výberu lieku sa zohľadňuje účinnosť – bezpečnosť - cena účinnosť bezpečnosť cena

Farmakovigilancia v 60-tych rokoch po talidomidovej WHO zaviedlo monitorovanie, zamerané na skorú detekciu NÚL WHO vytvoril systém spontánneho monitorovania nežiaducich účinkov s centrom v Uppsale (bývalé ČSSR bolo jednou z 10 zakladajúcich krajín) na Slovensku v 1972: Komisia pre nežiaduce účinky liečiv  premenovaná na Komisiu pre bezpečnosť liečiv v r. 1981 sa vytvorilo Národné centrum pre nežiaduce účinky pri ŠÚKL-e

CIEĽ farmakovigilancie spresnenie terapeutického rizika lieku stanovenie pomeru benefit/riziko poskytnutie spätnej informácie o NÚL zdravotníckej verejnosti v r. 1993 sa zaviedlo tzv. intenzívne monitorovanie novoregistrovaných inovatívnych liekov, pri ktorom sú lekári vyzývaní, aby posielali hlásenia na konkrétne lieky cca. 100 štátov sveta hlási NÚL do Uppsalla monitoring center Európska únia (EÚ) zaviedla nový spôsob označovania liekov, ktoré sú mimoriadne starostlivo monitorované. Tieto lieky majú v písomnej informácii pre používateľa uvedený čierny obrátený trojuholník a krátku vetu, ktorá znie: „Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania.” Všetky lieky po uvedení na trh v EÚ sú starostlivo monitorované. Lieky s čiernym trojuholníkom sú však monitorované ešte intenzívnejšie ako ostatné lieky. Dôvodom je skutočnosť, že je o nich k dispozícii menej informácií ako o iných liekoch, napríklad preto, že ide o nové lieky na trhu. Neznamená to, že tento liek nie je bezpečný.

VÝHODY farmakovigilancie pri celosvetovej spolupráci Veľký počet liečených pacientov Zachytenie možných rasových odchýlok Zachytenie zriedkavých NÚL Možnosť skorého upozornenia na nebezpečenstvo daného lieku kdekoľvek na svete

Správna farmakovigilačná prax = Good pharmacovigilance practive - GVP legislatívu v oblasti farmakovigilancie určuje Nariadenie č. 726/2004 v znení Nariadenia č. 1235/2010

sledovanie bezpečnosti liekov Zodpovední za sledovanie bezpečnosti liekov LIEK Kompetentná autorita ŠUKL Držiteľ registračného rozhodnutia Zdravotnícki pracovníci

Povedať či nepovedať?

DEFINÍCIE pojmov VEDĽAJŠÍ ÚČINOK (Side effect) Každý nezamýšľaný účinok liečiva, objavujúci sa pri dávkach normálne používaných u ľudí, ktorý súvisí s farmakologickými vlastnosťami lieku. antihypertenzívy účinok minoxidilu + hypertrichóza

NEŽIADUCA UDALOSŤ (Adverse event, adverse experience) Každá nepriaznivá zdravotná udalosť, ktorá sa môže objaviť počas liečby, ale ktorá nemusí mať bezprostredne kauzálny vzťah s touto liečbou. pacient berie ATB a zlomí si nohu

nepatria sem: intoxikácie, abúzy, omyly v terapii, th. zlyhania NEŽIADUCA REAKCIA, nežiaduci účinok liekov = NÚL (Adverse drug reaction) Reakcia na liek, ktorá je škodlivá a nežiaduca, a ktorá sa vyskytuje po dávkach liekov normálne používaných u ľudí na profylaxiu, diagnostikovanie alebo liečbu choroby alebo na modifikáciu fyziologických funkcií (WHO definícia) nepatria sem: intoxikácie, abúzy, omyly v terapii, th. zlyhania Zákon NR SR č. 362/2011 Z.z.

(Serious adverse reaction) ZÁVAŽNÝ NEŽIADUCI ÚČINOK (Serious adverse reaction) Nežiaduca reakcia, ktorá spôsobuje smrť, ohrozuje život chorého, vyžaduje poskytovanie ústavnej zdravotnej starostlivosti alebo jej predĺženie, vyvoláva zdravotné postihnutie alebo pracovnú neschopnosť, invaliditu chorého alebo sa prejavuje vrodenou úchylkou alebo znetvorením Zákon NR SR č. 362/2011 Z.z. v § 68 ods.2

NEOČAKÁVANÝ NEŽIADUCI ÚČINOK (Unexpected adverse reaction) Nežiaduca reakcia, ktorej povaha alebo intenzita nie je v súlade s domácimi informáciami o lieku alebo registračným predpisom, alebo nie je očakávaná podľa charakteristiky lieku Zákon NR SR č. 362/2011 Z.z. v § 68 ods.3

SIGNÁL (Signal) Hlásená informácia o možnom kauzálnom vzťahu medzi nežiaducou udalosťou a liekom, pričom tento vzťah bol doteraz neznámy alebo nekompletne dokumentovaný Obyčajne viac ako 1 správa sa požaduje na vznik signálu

Rizikové faktory NÚL Liek Pacient Preskripcia neselektívne a nešpecifické s úzkou terapeutickou šírkou lipofilné Preskripcia nesprávny výber lieku, liekovej kombinácie, dávky, aplikačnej cesty, dĺžky th. Pacient polymorbidita choroby eliminačných orgánov vek, ženské pohlavie farmakokinetická variabilita (etnikum, genetický polymorfizmus) compliance Počet liekov 0-5 6-10 11-15 > 16 Výskyt NÚL 4% 10% 28% 54%

Klasifikácia NÚL Podľa mechanizmu vzniku Podľa závažnosti Podľa frekvencie

I. NÚL podľa mechanizmu vzniku 1.     Typ A („augmented“) tieto účinky sa očakávajú možno ich predvídať na základe farmakodynamických vlastností lieku závisia od dávky liekov, objavujú sa po vyšších dávkach frekvencia výskytu je vysoká > ako 1% mortalita je nízka liečba spočíva v úprave dávky príklad: kašeľ po ACEI, krvácanie z GIT-u po NSA, aspiríne, kortikoidoch ...

2. Typ B („bizard“) idiosynkratické reakcie účinky vznikajú neočakávane veľmi ťažko sa dajú predvídať nezávisia od dávky frekvencia výskytu je nízka < ako 0,1% mortalita je vysoká liečba spočíva v prerušení podávania lieku príklad: hemolytická anémia po metyldope, hepatitída indukovaná isoniazidom, alergická reakcia po PNC ...

Morbiliformný exantém po Ampoxicilíne Rush po Biseptole

Urtikária Angioedém po PNC, sulfonamidoch

TYP A TYP B Predvídateľnosť + – Dávková závislosť Výskyt vysoký nízky Mortalita nízka vysoká Liečba úprava dávky prerušenie podávania

1 liek – rôzne typy NÚL LIEK Typ A reakcie Typ B reakcie Ampicilín Pseudomembr. kolitída Intersticiálna nefritída, alergia Chlorpropamid Sedácia Hepatotoxicita Naproxen GIT hemorágia Agranulocytóza Warfarín krvácanie Nekróza prsníka

3. Typ C („continous“) tento typ NÚL zvyšuje výskyt „spontánnych“ ochorení vyskytujú sa zvyčajne po dlhom užívaní často sú vážne a perzistujúce mechanizmus vzniku je nejasný sú neočakávané, nepredikovateľné nedajú sa overiť experimentálne príklad: orálne kontraceptíva a zvýšený výskyt tromboembólií, analgetická nefropatia

4. Typ D („delayed“) oneskorené nežiaduce účinky ( roky resp. generácia) nezávislé od dávky lieku teratogenita karcinogenita mutagenita príklad: ca. vagíny u dcér matiek liečených dietylstilbestrolom

5. Typ E („End of use“) po skončení terapie (syndróm z vynechania) rebound fenomén klinické zhoršenie príznakov, opätovné vzplanutie choroby, alebo výskyt nových príznakov príklad: beta blokátory, opioidy, kortikosteroidy, nitráty, statíny ...

Neočakávané reakcie môžu byť spôsobené interakciami s inými liekmi Typ F (Familial) Neočakávané reakcie môžu byť spôsobené interakciami s inými liekmi   Typ G (Genotoxicity) Nežiaduce účinky tohto typu spôsobujú nezvratné genetické poškodenie (napríklad nežiaduce účinky spôsobené talitomidom) Typ H (Hypersensitivity) Vyžadujú si aktiváciu imunitného systému (napr. anafylaktický šok po užití penicilínu) Typ U (Unclassified) Nie je pochopený mechanizmus http://edusanjalpharmacology.blogspot.sk/2012/12/classification-of-adverse-drug-reactions.htm

Opuch po inhibítoroch protónovej pumpy

Najčastejšie lieky vyvolávajúce NÚL DIGOXÍN ANTIBIOTIKÁ, PNC DIURETIKÁ KÁLIUM ANALGETIKÁ NSA, KAS SEDATÍVA, PSYCHOFARMAKÁ INZULÍN GLUKOKORTIKOIDY WARFARÍN

II. NÚL podľa intenzity mierne (mild) – nevyžadujú prerušenie alebo zmenu terapie stredne závažné (moderate) - vynútia si zmenu terapie, ale život pacienta neohrozujú závažné (serious)- smrť hospitalizácia invalidizácia sťažené uplatnenie vývojová chyba

III. NÚL podľa frekvencie výskytu častý >1,0 % (sedatívny úč. po prometazíne) zriedkavý >0,1% (rabdomyolýza po statínoch) vzácny > 0,01% (agranulocytóza po metamizole)

Erytém po neznámom lieku

STANOVENIE KAUZALITY Základné kategórie ABO A. Vysoká pravdepodobnosť kauzality existuje dostatok dôkazov B. Nedostatočný dôkaz kauzality nie je možné potvrdiť kauzalitu 0. Nie je možné zhodnotiť kauzalitu chýbajú niektoré základné údaje Kategória A – hlásenia s príčinnou súvislosťou a dostatočnou dokumentáciou, hodnoverný, predstaviteľný a pravdepodobný vzťah; • Kategória B – hlásenia s dostatočnými informáciami k akceptácií možnosti kauzálnej sú- vislosti, aj keď spojenie je neisté a môže byť dubiózne; • Kategória O – hlásenia, pri ktorých sa z rôznych dôvodov nedá určiť kauzalita, napr. kvôli chýbajúcim či konfliktným dátam

STANOVENIE KAUZALITY (ktoré podmienky spĺňa hlásenie) Látka podaná pred výskytom NÚL Reakcia sa vyskytuje na mieste podania Interval medzi podaním lieku a výskytom NÚL je kompatibilný s mechanizmom účinku NÚL nastáva bezprostredne po podaní lieku Pozitívne „dechallenge“ Pozitívne „rechallenge“ (reakcia sa znovu objaví po opakovanom podaní lieku. Tento dôkaz patrí medzi najsilnejšie dôkazy kauzality, ale má malú možnosť uplatnenia, pretože pacient by mohol byť vystavený veľkému riziku) Je známe, že po danej skupine liekov vznikajú také NÚL Pôvod reakcie sa dá vysvetliť mechanizmom účinku

AKCIA PRI POTVRDENÍ KAUZALÍT          varovanie          metodické usmernenie          vymedzenie indikácií sprísnenie kontraindikácií          zmenené dávkovanie       vyradiť šaržu z obehu, ak je príčinou zlá kvalita          deregistrácia daného lieku

trieda naliehavosti: Ide o nedostatky, ktoré ohrozujú život pacienta, môžu spôsobiť jeho smrť, alebo môžu vážne nezvratne poškodiť zdravie, vykonať ihneď II. trieda naliehavosti: Ide o chyby, ktoré môžu dočasne alebo vratne zhoršiť ochorenie alebo liečbu, ale nie sú v triede 1., vykonať do 48 hodín III. trieda naliehavosti: Ide o nedostatky, ktoré nie sú významné z hľadiska poškodenia zdravia pacienta, ale stiahnutie by sa malo začať pre ostatné príčiny, ktoré nie sú uvedené v triede I. a II., vykonať do 5 dní

ZDROJE ÚDAJOV O NÚL I. p a s í v n e monitorovanie - spontánne hlásenia - záchytnosť 1% - nezodpovedá skutočnosti - Hlásenia podozrení na NÚL je možné oznamovať viacerými spôsobmi: * poštou * na tlačive ŠEVT * na tlačive zverejnenom na webovej stránke ŠÚKL (od 2015) * telefonicky na čísle 02 / 50 70 12 06 * faxom na číslo 02 / 50 70 12 37 * e-mailom na adresu: neziaduce.ucinky@sukl.sk - sú to hlásenia v postregistračnej fáze  dané ZÁKONOM!!! - výhody: - nízke náklady - záchyt veľkej populačnej vzorky

ZDROJE ÚDAJOV O NÚL II. a k t í v n e monitorovanie   - realizujú sa na obmedzenom počte pacientov - majú presne stanovené ciele, farmaceutické firmy - výhody: - vysoká záchytnosť NÚL - záchyt 10-30% - jednoduchší dôkaz kauzality - nevýhody: - vysoká cena projektu - sledovanie NÚL počas klinického hodnotenia /I., II., III. fáza/ - intenzívne monitorovanie lieku v postregistračnej fáze /IV. fáza/

Výskyt NÚL pri cielenom sledovaní: 10-30% pri spontánnom < 1% Typ A NÚL: - tvorí 80% - príčinou 3% akútnych hospitalizácii - 2-3% príčin návštev v ambulanciách Liečba NÚL predstavuje 13-15% celkových nákladov na terapiu NÚL sa vyskytuje najčastejšie medzi 1-10 dňom od zahájenia th.

Deregistrované lieky troglitazón benaxoprofén terfenadín mibefradil cerivastatín – 2001-2002 rofekoxib, vadekoxib – 2004-2005 najrizikovejšia skupina NSA (> 30% deregistrácií)

Činnosť ŠÚKL

Najčastejšie druhy NÚL hlásenené ŠÚKL Najčastejšie NÚL v ATC skupinách hlásené na ŠÚKL Exantém Kašeľ Exantém erytematózny Svrbenie Žihľavka Horúčka Exantém v mieste vpichu Bolesť hlavy Nauzea

Na precvičenie: Predpíš 3 balenia perorálnej suspenzie pre deti pri horúčke (Paracetamol sus por 1x100ml) Predpíšte 2 balenia šuminého granulátu proti bolesti (Ibuprofén gra eff 20 x 600mg) Predpíšte 1 balenie dermálnej kvapaliny kombinovaného kortikoidu pri problémoch s pokožkou (betametazón , kyselina salicylová =  Belosalic liq der 1x100 ml)

Na zamyslenie: Kto je zodpovedný za vzniknutý nežiaduci účinok? Kto je povinný hlásiť nežiaduce účinky? Prečo je dôležité, aby boli nežiaduce účinky hlásené? Majú sa hlásiť NÚL aj pre OTC lieky?