Diuretika Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK Stomatologie 2015

Diuretika Léčiva zvyšující tvorbu (objem) moči (diurézu) Většina z nich má natriuretické vlastnosti – tj. zvyšuje vylučování Na+ Většina klinicky významných látek působí na transportní mechanismy a iontové kanály z luminální strany! Některá mají extrarenální účinky např. vazodilatační (vény a/nebo artérie; přímé i nepřímé účinky)

Funkční členění nefronu 50-65 % 4-8 % 15-25 % 2-5 % Acetazolamid Osmotická diuretika Furosemid Thiazidy Antagonisté aldosteronu Antagonisté ADH upraveno podle Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review. McGraw-Hill/Appleton & Lange; 6th edition (August 6, 2001)

Diuretika Inhibitory karboanhydrasy Diuretika Henleovy kličky Thiazidy Kalium šetřící diuretika Osmotická diuretika

Proximální tubulus Acetazolamid Proximální tubulus Lumen upraveno podle Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review. McGraw-Hill/Appleton & Lange; 6th edition (August 6, 2001)

Acetazolamid Inhibitor aktivity karboanhydrasy Inhibice reabsorpce bikarbonátů v proxim. tubulu  ztráty bikarbonátů močí - ↑ pH moči během 0,5-2h a perzistuje 12h Důsledek: hyperchloremická metabolická acidóza Diuretický (natriuretický) účinek je malý (kompenzace v ostatních částech nefronu) a klesá v průběhu několikadenní léčby Indikace léčba glaukomu, inhibice karboanhydrasy v corpus cilliaris (umožňuje sekreci bikarbonátu z krve do oční tekutiny)  snížení tvorby nitrooční tekutiny  snížení nitroočního tlaku lokálně se k léčbě glaukomu užívá derivát dorzalamid

Diuretika Henleovy kličky Furosemid Torasemid

Vzestupné raménko Henleovy kličky Henleova klička Furosemid Lumen Vzestupné raménko Henleovy kličky upraveno podle Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review. McGraw-Hill/Appleton & Lange; 6th edition (August 6, 2001)

Diuretika Henleovy kličky 1. Účinky renální (do 10 min po i.v. podání, ale krátkodobé - furosemid 2-3 h) inhibice transportéru pro re-uptake Na+/K+/2Cl- snížení kladného potenciálu v lumen tubulu - snížení reabsorpce dvojmocných kationtů → hypokalcemie a hypomagnezemii zvýšená syntéza prostaglandinů v ledvinách – zlepšení renální perfuze 2. Účinky extrarenální vazodilatace převážně kapacitního (venózního) řečiště Při i.v. léčbě akutního plicního edému se venózní vasodilatace projeví dříve než renální účinky snížení preloadu a plnícího tlaku v pravé, později i v levé komoře, zejména u selhávajícího srdce snížení kongesce plic

Diuretika Henleovy kličky Farmakokinetika Podání p.o. (relativně rychlá absorpce), ale i.v. u akutních stavů Eliminace ledvinami: GF (omezeně) + tubulární sekrece! Trvání účinku: relativně krátké (2-3 h furosemid), torasemid delší (4-6h) – má aktivní metabolit Sekrece do lumen tubulu může být snížená při kompetici o transportér (např. při podání s NSAD)

Diuretika Henleovy kličky Indikace Akutní plicní edém Chronické srdeční selhání: snížení retence Na+, snížení intravaskulárního objemu, preloadu a plnících tlaků komor Pozn: Do tubulárního systému se dostává i tubulární sekrecí (důležité pro šokové stavy) Ostatní edémové stavy např. jaterní onemocnění spojené s ascitem apod. Akutní renální selhání - i při clearance kreatininu pod 30 ml/min. zamezení retence Na+ a vody s spojené s oligurií/anurií Zvlášť vhodné při známkách edematózních stavů a hyperkalémie Mohou být užitečné i k „odpláchnutí“ intratubulárních precipitátů po hemolýze, rhabdomyolýze atd. Hyperkalémie Hypertenze – jen při současné přítomnosti renálního/srdečního selhání (viz dále)!

Diuretika Henleovy kličky Nežádoucí účinky Hypokalémie – hypokalemická metabolická alkalóza ↓ reabsorpce Na+ v HK  ↑ koncentrace ve sběrném kanálků  ↑ reabsorpce Na+ výměnou za K  ztráty K+ a (H+) Zvýšené riziko potenciálně fatálních arytmií Prevence – snížení obsahu NaCl v dietě, kompenzace K+ (KCl), kombinace s kalium šetřícími diuretiky (viz dále) Hypomagnezemie – predikovatelná zvláště u pacientů s dietním deficitem Hypokalcemie Hypovolemie (diuréza až 4 l/24 hod), dehydratace a hypotenze Ototoxicita Hyperurikémie a precipitace záchvatu dny – může souviset s hypovolémií Alergické reakce - sulfonamidová struktura – kožní vyrážky

Kličková diuretika Kontraindikace Elektrolytový rozvrat (hyponatrémie, hypokalémie, hypochloremická alkalóza, hypotenze) Jaterní selhání s prekomatózními stavy (nebezpečí prohloubení hypokalémie) Přecitlivělost na furosemid a na sulfonamidy

Distální tubulus Thiazidy Lumen Distální tubulus upraveno podle Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review. McGraw-Hill/Appleton & Lange; 6th edition (August 6, 2001)

Thiazidy Hydrochlorothiazid Chlorthalidon Indapamid a metipamid vylučují do tubulu aktivním transportním mechanismem v proximálním tubulu

Thiazidová diuretika Struktura a farmakokinetika Thiazidy – thiazidová sulfonamidová struktura, indapamid a metipamid se strukturou liší Všechny mohou být podávány p.o. Liší se trváním účinku hydrochlorthiazid kratší (12h) než ostatní (>24h) Jsou sekretovány do lumen tubulu aktivní tubulární sekrecí Indapamid a metipamid jsou vylučovány převážně játry, ale do ledvin se dostane dostatečné množství pro navození diuretického účinku

Thiazidová diuretika Farmakodynamika 1. Účinky renální inhibice reabsorpce NaCl v buňkách distálního tubulu – pokles retence Na a intravaskulárního volumu nautriuretický a diuretický účinek je ovšem nižší než u kličkových diuretik!!! zvýšená (!) reabsorpce Ca2+ 2. Účinky extrarenální snížený preload a následně i afterload (po 2-3 týdnech klesá i periferní cévní rezistence) Indapamid a metipamid mají přímý vasodilatační účinek

Thiazidová diuretika Indikace Arteriální hypertenze ! patří mezi 4-5 základních skupin léčiv první volby, velmi užitečná, jasně prokázaný pokles celkové morbidity a mortality! Chronické srdeční selhání (mírnější formy) Osteoporóza

Thiazidová diuretika Nežádoucí účinky Hypokalémie a metabolická alkalóza (stejný mechanismus a prevence, vliv dávky!) Porušená glukózová tolerance – mechanismus: inhibice sekrece inzulinu související s hypokalémií?! Vliv dávky. Není u indapamidu! Dyslipidémie – vzestup celkového cholesterolu a LDL, popř. triglyceridů - může být pouze přechodný, není u indapamidu! Hyperurikémie – kompetice o sekreční transportér s kys. močovou (prevence/korekce alopurinolem) Hyponatrémie, hypovolémie Alergické reakce – sulfonamidová struktura, kožní vyrážky, velmi zřídka hemolytické anemie atd. Používání nižších dávek je trendem – menší komplikace (např. při léčbě hypertenze 12,5-25mg/den event. i nižší (6,25 mg)

Kalium šetřící diuretika Lumen Sběrný kanálek Amilorid Spironolakton upraveno podle Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review. McGraw-Hill/Appleton & Lange; 6th edition (August 6, 2001)

Kalium šetřící diuretika Spironolakton Eplerenon Amilorid Trimateren

Kalium šetřící diuretika Mechanismus účinku se projeví jako: snížená reabsorpce Na+ ve sběracím kanálku ledvin snížená sekrece (exkrece) K+ do lumen sběracího kanálku ledvin Natriuretický a diuretický efekt v monoterapii – malý PK – spironolakton - má aktivní metabolit

Kalium šetřící diuretika Indikace Kombinace s dalšími diuretiky prevence ztrát K+ (hypokalémie) výhodnější alternativa KCl suplementace (nepraktické a nízká compliance; nevhodné kombinovat!!) Spironolakton a eplerenon Primární a sekundární hyperaldosteronismus (např. jaterní cirhóza) Chronické srdeční selhání antialdosteronový efekt je významný při středních a těžších formách srdečního selhání (aditivně k další farmakoterapii) snižuje mortalitu, zlepšuje symptomatickou stránku, brání patologické remodelaci srdce a cév

Kalium šetřící diuretika Nežádoucí účinky Hyperkalémie, zejména při současném podání léků s antialdosterovým mechanismem působení - ACE inhibitory, beta-blokátory, Hyperchlorémická metabolická acidóza Gynekomastie, impotence, benigní hyperplazie prostaty po spironolaktonu (méně eplerenon)

Osmotická diuretika Manitol 10-20% roztok Proximální tubulus, descendentní raménko Henleovy kličky - volná prostupnost pro vodu Neabsorbovatelné osmoticky aktivní látky vedou k zvýšené diuréze zvýšeným vylučováním vody Indikace - tam, kde je prvořadá exkrece vody, ne Na+ např. hemolýza a hrozící akutní renální selhání snížení intrakraniálního tlaku, nitroočního tlaku

Manitol Nežádoucí účinky Extrakce tekutiny z intracelulárního prostoru Hyponatrémie a expanze intravaskulárního a extravaskulárního objemu Komplikace - bolesti hlavy, nauzea, zvracení, při srdečním selhání i manifestace plicního edému Nadměrné dávky - dehydratace, ztráty vody a hypernatremie