Hormonální regulace lipidového metabolismu mirka.rovenska@lfmotol.cuni.cz

Regulace obecně A) krátkodobá (minuty či ještě méně): dostupnost substrátu alosterické interakce kovalentní modifikace (fosforylace/defosforylace) B) dlouhodobá (hodiny až dny): změna rychlosti syntézy a/nebo degradace proteinu (enzymu)

Regulace lipidového metabolismu Zahrnuje všechny uvedené mechanismy Odpovídá na energetické nároky a zdroje živin  buňky pankreatu odpovídají na nízkou hladinu Glc v krvi při hladovění a zvýšených nárocích na energii sekrecí glukagonu; β buňky odpovídají na vysokou hladinu glukosy po jídle a ve stavu odpočinku sekrecí inzulinu Cíl zásahu: enzymy syntézy a oxidace FA

Lipidový metabolismus Hlavní procesy: 1) trávení, absorpce a transport lipidů z potravy 2) získání energie z lipidů: a) lipolýza, b) β-oxidace) 3) biosyntéza a uložení lipidů v tukové tkáni

1) Absorpce a transport Hlavní produkty trávení lipidů jsou volné FA a 2-monoacylglyceroly (uvolněné pankreatickou lipasou) Po absorpci ve střevě jsou FAs aktivovány na acylkoenzymy A (v ER buněk střevní mukosy), které reagují s 2-monoacylglycerolem za vzniku triacylglycerolů (TG) V ER jsou TG zabudovány do chylomikronů, ty vstupují do lymfy a z ní do krve

TGs z chylomikronů jsou využity tukovou tkání, srdečním a kosterním svalem, mléčnou žlázou v době laktace, méně pak slezinou, plícemi… Tyto tkáně totiž – na rozdíl od jater a mozku! – mají na povrchu endotelu kapilár lipoproteinovou lipasu (LPL), která hydrolyzuje TG na FA a 2-monoacylglycerol; ty pak vstupují do buněk

Regulace na úrovni LPL X Množství LPL v kapilárách tukové tkáně zvyšuje (po jídle) inzulin a snižuje hladovění Množství LPL v srdci a svalech snižuje příjem potravy/inzulin a zvyšuje hladovění X ve stavu sytosti je tuk z potravy směřován hlavně do tukové tkáně (k uložení) x za hladovění do svalu (k oxidaci)

2a) Uvolnění FA z tukové tkáně Hormon-senzitivní lipasa (HSL) uvolňuje z lipidů uložených v tukové tkáni FA, které jsou transportovány do dalších tkání navázané na sérový albumin (x játra a střeva uvolňují lipidy ve formě lipoproteinů) Obrat této hydrolýzy určuje koncentraci FAs v krvi, a tak reguluje oxidaci FA

Regulace na úrovni hormon-senzitivní lipasy A) Noradrenalin, adrenalin a glukagon uvolňované při tělesné námaze, stresu a hladovění stimulují HSL, a tedy lipolýzu, přes β-receptory, cAMP a PKA  zvýšení hladin FA v krvi  stimulace β-oxidace v dalších tkáních (játra, sval)  produkce ketolátek v játrech

Mechanismus V klidovém stavu je hormon-senzitivní lipasa v cytoplasmě a povrch tukových kapének je pokryt proteinem perilipinem. Noradrenalin, adrenalin, glukagon  cAMP  stimulace protein-kinasy A  PKA fosforyluje perilipin i lipasu  perilipin se uvolňuje z tukových kapének x lipasa se na ně váže

B) Inzulin je uvolněn po příjmu Glc a AA a signalizuje dostatek živin, které lze uložit Inzulin inhibuje HSL přes fosfodiesterasu, která degraduje cAMP Poměr glukagon:inzulin tak hraje zásadní roli v regulaci lipidového metabolismu

C) Glukokortikoidy, růstový hormon a hormony štítné žlázy stimulují lipolýzu tím, že indukují expresi lipolytických proteinů: glukokortikoidy indukují syntézu hormon-senzitivní lipasy

2b) β-oxidace FA jsou aktivovány na acyl-CoA enzymy v membránách ER a transportovány do mitochondrií karnitinem β-oxidace produkuje: acetyl-CoA, NADH, FADH2

Regulace oxidace FA A) Využití FAs tkáněmi je úměrné hladině volných FA v plasmě; oxidace FA je tedy regulována na úrovni HSL Při hladovění hormonální stimulace lipolýzy v tukové tkáni uvolňuje velké množství FA FA jsou v játrech spíše oxidovány než esterifikovány díky zvýšení aktivity CPT1 (viz dále) β-oxidace produkuje acetyl-CoA; při hladovění je v játrech omezeno jeho použití pro biosyntézy i oxidace v CC a slouží přednostně pro syntézu ketolátek

po jídle bohatém na sacharidy během hladovění

B) Karnitin:palmitoyl-transferasa I (CPT1) je inhibována malonyl-CoA, který vzniká v biosyntéze FA činností acetyl-CoA-karboxylasy (ACC)  β-oxidace je inhibována, když je syntéza FA aktivní Za stavu sytosti jsou tak téměř veškeré FA v játrech esterifiko-vány na acylglyceroly a transportovány z jater ve formě VLDL Naopak při hladovění hladina FA roste, ACC je inhibována acyl-CoA a koncentrace malonyl-CoA klesá  stimulace β-oxidace acetyl-CoA karboxylace ACC malonyl-CoA CPTI β-oxidace

3) Biosyntéza FA Při dietě bohaté na sacharidy: nadbytečná energie se uloží ve formě tuku V játrech, mléčné žláze při kojení, méně v tukové tkáni FA syntetizované v játrech jsou esterifikovány na TGs, které jsou uvolněny ve formě VLDL VLDL se stávají substrátem LPL, hlavně v tukové tkáni

malonyl-ACP + acetyl-ACP – CO2 redukce dehydratace redukce kondenzace s dalším malonyl-ACP

Regulace syntézy FA Hlavně na úrovni acetyl-CoA-karboxylasy (ACC):

1) Acetyl-CoA-karboxylasa je allostericky aktivována citrátem a inhibována acyl-CoA s dlouhým řetězcem, např. palmitoyl-CoA (ve stavu sytosti je v játrech vyšší hladina citrátu a nižší hladina acyl-CoA než při hladovění) acetyl-CoA musí být přeměněn na citrát, aby se dostal z mitochondrií do cytoplasmy

2) acetyl-CoA-karboxylasa je stimulována inzulinem a inhibována glukagonem a adrenalinem glukagon a adrenalin působí přes cAMP a proteinkinasu A, která fosforyluje a inaktivuje acetyl-CoA-karboxylasu insulin působí proti této kaskádě: indukuje fosfodiesterasu, která degraduje cAMP inzulin stimuluje i syntézu ACC a synthasy mastných kyselin, hladovění ji inhibuje (dlouhodobá regulace) cAMP-dependentní fosforylace tak současně inhibuje syntézu FA a stimuluje oxidaci FA (aktivací hormon-senzitivní lipasy)

3) acetyl-CoA-karboxylasa je inhibována fosforylací působením AMP-aktivované proteinkinasy (AMPK) AMPK je aktivní, když má buňka málo energie (vysoký poměr AMP/ATP), a pomáhá jí přežít tím, že vypíná biosyntetické dráhy, které nejsou nezbytné – mj. syntézu FA V játrech je AMPK inhibována inzulinem

Regulace ACC – přehled

Dlouhodobá regulace Hladovění a/nebo pravidelné cvičení snižuje koncentraci Glc v krvi, a tím mění hladiny hormonů v těle To vede k dlouhodobému vzestupu hladin enzymů oxidace FA (LPL v srdci), provázenému dlouhodobým poklesem enzymů biosyntézy lipidů (ACC, synthasa mastných kyselin)

X - + - + + - - nízký poměr inzulin:glukagon oxidace FA adrenalin + - + + inzulin - AMP-dependentní fosforylace - inzulin nízký poměr inzulin:glukagon oxidace FA X vysoký poměr inzulin:glukagon syntéza FA + inzulin inzulin - + glukagon, adrenalin

Insulin Glucagon + - Activity Synthesis acetyl-CoA carboxylase hormon-sensitive lipase Synthesis FA synthase

Tuková tkáň jako endokrinní orgán Tuková tkáň sama sekretuje různé látky, které regulují metabolis-mus glukosy a lipidů Dvě nejlépe popsané: leptin adiponektin

Leptin Protein, uvolňován z adipocytů, když v nich roste hladina TG Váže se na receptory v hypothalamu  uvolnění neuropeptidů, které jsou signálem pro ukončení příjmu potravy (anorexigenní faktory) Ve svalech a v játrech stimuluje oxidaci FA – alespoň zčásti přes AMPK

ob/ob myš má mutace v genu pro leptin (chybí funkční protein) a je výrazně obézní Podávání leptinu pacientům s deficiencí leptinu vede k úbytku na váze, ale podávání leptinu obézním pacientům ne Koncentrace leptinu je u obézních pacientů dokonce zvýšena, ale senzitivita k němu klesá (snad kvůli vývoji rezistence na leptin)

Adiponektin Protein; na rozdíl od leptinu sekrece adiponektinu klesá s růstem adipocytu (tzn. mj. při obezitě) Vazba adiponektinu na receptory vede k aktivaci AMPK a PPAR Efekty (přes AMPK a PPARα):  oxidace FA v játrech a svalech  příjem a utilizace Glc buňkami svalu  produkce Glc v játrech U obézních jedinců se adiponektinu uvolňuje méně, takže je znesnadněna utilizace FA a Glc