Hormonální regulace lipidového metabolismu mirka.rovenska@lfmotol.cuni.cz

Regulace obecně A) krátkodobá (v řádu minut či ještě méně): dostupnost substrátu alosterické interakce kovalentní modifikace (fosforylace) B) dlouhodobá (v řádu hodin až dnů) – změny rychlosti syntézy a/nebo degradace proteinu (enzymu)

Regulace lipidového metabolismu Zahrnuje všechny uvedené mechanismy Odpovídá na energetické nároky a zdroje živin  buňky pankreatu odpovídají na nízkou hladinu Glc v krvi při hladovění a zvýšených nárocích na energii sekrecí glukagonu;  buňky odpovídají na vysokou hladinu glukosy po jídle a ve stavu odpočinku sekrecí inzulinu Cíl zásahu: enzymy syntézy a oxidace FA

Lipidový metabolismus Hlavní procesy: 1) trávení, absorpce a transport lipidů z potravy 2) získání energie z lipidů (-oxidace) 3) uložení přebytečných lipidů v tukové tkáni

Absorpce a transport Hlavní produkty trávení lipidů jsou volné FA a 2-monoacylglyceroly (uvolněné pankreatickou lipasou) Po absorpci ve střevě jsou FAs aktivovány na acylkoenzymy A (v endoplazmatickém retikulu buněk střevní mukosy), které pak reagují s 2-monoacylglycerolem za vzniku triglyceridů (TG) V ER jsou TGs zabudovány do chylomikronů, ty vstupují do lymfy a z ní do krve

Absorpce a transport

TGs z chylomikronů jsou využity tukovou tkání, srdečním a kosterním svalem, mléčnou žlázou v době laktace, méně pak slezinou, plícemi… Tyto tkáně totiž – na rozdíl od jater a mozku! – mají na povrchu endotelu kapilár lipoproteinovou lipasu (LPL), která hydrolyzuje TGs na FA a 2-monoacylglycerol; ty pak vstupují do buněk V buňkách jsou FAs aktivovány na acyl-CoA

Regulace na úrovni LPL Množství LPL v kapilárách tukové tkáně zvyšuje (po jídle) inzulin a snižuje hladovění…FAs jsou ukládány v tukové tkáni Množství LPL v srdci a svalech snižuje příjem potravy/inzulin a zvyšuje hladovění…v srdci jsou FAs oxidovány X ve stavu sytosti je tuk z potravy směřován hlavně do tukové tkáně (ale za hladovění do svalu)

Uvolnění FA z tukové tkáně Hormon-senzitivní lipasa uvolňuje z lipidů uložených v tukové tkáni FAs, které jsou transportovány do dalších tkání navázané na sérový albumin (x játra a střeva uvolňují lipidy ve formě lipoproteinů) Obrat této hydrolýzy určuje koncentraci FAs v krvi, a tak reguluje oxidaci FA

Regulace na úrovni hormon-senzitivní lipasy A) Noradrenalin, adrenalin a glukagon uvolňované při tělesné námaze, stresu a hladovění stimulují lipolýzu přes -receptory, cAMP a PKA Dochází ke zvýšení hladin FA v krvi a ke stimulaci -oxidace v dalších tkáních (játra, sval) a v játrech k produkci ketolátek

V klidovém stavu je hormon-senzitivní lipasa v cytoplasmě a povrch tukových kapének je pokryt proteinem perilipinem. Proteinkinasa A, stimulovaná cAMP, fosforyluje jak perilipin, tak lipasu  perilipin se uvolňuje z tukových kapének x lipasa se na ně váže

B) Inzulin je uvolněn po příjmu Glc a AA a signalizuje hojnost živin, které lze uložit Inzulin inhibuje hormon-senzitivní lipasu (přes fosfodiesterasu, která degraduje cAMP) Poměr glukagon:inzulin tak hraje zásadní roli v regulaci lipidového metabolismu

C) Glukokortikoidy, růstový hormon a hormony štítné žlázy podporují lipolýzu tím, že indukují syntézu lipolytických proteinů: glukokortikoidy indukují syntézu hormon-senzitivní lipasy

-oxidace FAs jsou aktivovány na acyl-CoA enzymy v membránách ER a transportovány do mitochondrií -oxidace produkuje: (karnitinem) acetyl-CoA, NADH, FADH2

Regulace oxidace FA A) Využití FAs tkáněmi je úměrné hladině volných FA v plasmě; oxidace FA je tedy regulována především na úrovni hormon-senzitivní lipasy Při hladovění hormonální stimulace lipolýzy v tukové tkáni uvolňuje velké množství FAs. Acetyl-CoA, produkovaný -oxidací, není při hladovění v játrech použit pro biosyntézy a též jeho oxidace v CC je omezena a je využit pro syntézu ketolátek

Osud FA a acetyl-CoA v játrech po jídle bohatém na sacharidy během hladovění

B) Karnitin:palmitoyl-transferasa I (CPTI) je inhibována malonyl-CoA, který za stavu sytosti vzniká v biosyntéze FA činností acetyl-CoA-karboxylasy (ACC)  -oxidace je inhibována, když je syntéza FA aktivní, a naopak Ve stavu sytosti jsou proto téměř veškeré FA vstupující do jater esterifikovány na acylglyceroly a transportovány z jater ve formě VLDL Když naopak při hladovění hladina FA začne růst, ACC je inhibována acyl-CoA a hladina malonyl-CoA klesá  stimulace -oxidace

Biosyntéza FA Při dietě bohaté na sacharidy – nadbytečná energie se uloží ve formě tuku V játrech, mléčné žláze při kojení, méně v tukové tkáni FA syntetizované v játrech jsou esterifikovány na TGs, které jsou uvolněny ve formě VLDL VLDL se stávají substrátem LPL, hlavně v tukové tkáni Hlavní místo regulace: karboxylace acetyl-CoA na malonyl-CoA činností acetyl-CoA-karboxylasy (ACC) Další reakce jsou katalyzovány cytoplasmatickým komplexem synthasy mastných kyselin (fatty acid synthase) a využívají NADPH

malonyl-ACP + acetyl-ACP – CO2 redukce dehydratace redukce kondenzace s dalším malonyl-ACP

Regulace syntézy FA Hlavně na úrovni acetyl-CoA-karboxylasy (ACC):

1) Acetyl-CoA-karboxylasa je allostericky aktivována citrátem a inhibována acyl-CoA s dlouhým řetězcem jako např. palmitoyl-CoA (ve stavu sytosti je v játrech vyšší hladina citrátu a nižší hladina acyl-CoA než při hladovění) acetyl-CoA musí být přeměněn na citrát, aby se dostal z mitochondrií do cytoplasmy

2) acetyl-CoA-karboxylasa je stimulována inzulinem a inhibována glukagonem a adrenalinem Glukagon a adrenalin působí přes cAMP a proteinkinasu A, která fosforyluje a inaktivuje acetyl-CoA-karboxylasu Insulin působí proti této kaskádě: indukuje fosfodieste-rasu, která degraduje cAMP cAMP-dependentní fosforylace současně inhibuje syntézu FA a stimuluje oxidaci FA (aktivací hormon-senzitivní lipasy)

3) acetyl-CoA-karboxylasa je inhibována fosforylací AMP-aktivovanou proteinkinasou (AMPK) AMPK je aktivní, když má buňka nebezpečně málo energie, a pomáhá jí přežít tím, že vypíná biosyntetické dráhy, které nejsou nezbytné – mj. syntézu FA V játrech je AMPK inhibována inzulinem Opět: zásadní role poměru glukagon:inzulin

4) inzulin stimuluje i cAMP-independentní proteinkinasu, která fosforyluje, a tím aktivuje ACC 5) inzulin stimuluje syntézu ACC a synthasy mastných kyselin, hladovění ji inhibuje (dlouhodobá regulace)

Regulace ACC – přehled

Důsledek dlouhodobé regulace Hladovění a/nebo pravidelné cvičení snižuje koncentraci Glc v krvi, a tím mění hladiny hormonů v těle To vede k dlouhodobému vzestupu hladin enzymů oxidace FA (LPL v srdci), provázenému dlouhodobým poklesem enzymů biosyntézy lipidů (ACC, synthasa mastných kyselin)

Celkové schéma X nízký poměr inzulin:glukagon oxidace FA - glukagon, adrenalin + - + + inzulin - - AMP-dependentní fosforylace inzulin nízký poměr inzulin:glukagon oxidace FA X vysoký poměr inzulin:glukagon syntéza FA + inzulin insulin - + glukagon, adrenalin

Přehled: účinky jednotlivých hormonů Activity Insulin Glucagon acetyl-CoA carboxylase + - hormon-sensitive lipase HMG-CoA reductase Synthesis FA synthase

Metabolismus cholesterolu HMG-CoA-reduktasa je regulační krok: je inaktivována fosforylací působením AMPK Inzulin působí proti fosforylaci, takže enzym aktivuje Glukagon stimuluje fosforylaci, čímž enzym inhibuje HMG-CoA-reduktasa je také zpětně inhibována volným cholesterolem

Tuková tkáň jako endokrinní orgán Sama tuková tkáň sekretuje různé látky, které regulují metabolismus glukosy a lipidů Dvě nejlépe popsané jsou: Leptin Adiponektin

Leptin Uvolňován z adipocytů, když v nich roste hladina TG Váže se na receptory v hypothalamu, což vede k uvolnění neuropeptidů, které jsou signálem pro ukončení příjmu potravy (anorexigenní faktory) Podávání leptinu pacientům s deficiencí leptinu vede k úbytku na váze, ale podávání leptinu obézním pacientům tento efekt nemá (snad kvůli vývoji rezistence na leptin u mnoha obézních pacientů) ob/ob myš je silně obézní a má mutace v genu pro leptin  chybí funkční protein

Adiponektin Na rozdíl od leptinu sekrece adiponektinu klesá s růstem adipocytu (tzn. mj. při obezitě) Vazba adiponektinu na receptory vede k aktivaci AMPK a PPAR Aktivace AMPK podporuje oxidaci FA a příjem Glc buňkami svalu   hladina Glc a FA v krvi Aktivace PPAR podporuje oxidaci FA v játrech a svalech U obézních jedinců se adiponektinu uvolňuje méně, takže je znesnadněna utilizace FA a Glc