12. přednáška: Základy „Správné výrobní praxe“ Požadavky na výběr zařízení pro produkci léčivých látek Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií

Správná výrobní praxe ( SVP ) Good Manufacturing Practice ( cGMP ) Správná výrobní praxe je filozofií, jejímž primárním smyslem je ochrana zdraví široké veřejnosti. Dnešní podoba pravidel SVP vychází ze skutečnosti, že farmaceutická výroba je jedna z nejlukrativnějších oblastí a „obchod se zdravím“ se stal předmětem rozsáhlého a masového podnikání. SVP představuje v demokratickém státě systém ochrany občana, kde stát plní funkci legislativní, kontrolní a represivní. Poznámka: c v anglické zkratce znamená current = filozofie Správné výrobní praxe se neustále vyvíjí, uplatňují se nové poznatky. Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií

Dva nejdůležitější přístupy: systém americký Základem amerického systému je federální zákon „Federal Food,Drug and Cosmetic Act“ Na dodržování dohlíží federální úřad pro správu potravin a léčiv – Food and Drug Administration (FDA) systém evropský Komise evropských společenství přijala Směrnici 65/65EEC The Rules governing medicinal products for human use in the European Communit, která je základem pro utváření národních verzí legislativ v jednotlivých členských státech. Na tuto základní směrnici navazuje celá serie směrnic a doporučení. V ČR - Zákon o léčivech v r.1998 ( specifikum: pod pojmem léčivo zahrnuje jak léčivou látku tak léčivý přípravek. - Státní ústav pro kontrolu léčiv ( SÚKL ) Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií

Obrázek REGULACE léčiv Regulace léčiv GLP GCP GMP GDP - předklinická fáze - klinická fáze I. – III. - výroba- distribuce testování léčiv na - kontrola - prodej zvířatech - skladování Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií

Tzv. „Zákon5 P správné výrobní praxe“: PeoplePracovníci ProductsProdukty PremisesProvozy ProcessesPostupy ProceduresPopisy Vyjadřuje podstatu, že při řešení každého úkolu souvisejícího s jakostí produktu se musíme zabývat minimálně těmito pěti oblastmi. Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií

Správná výrobní praxe pro léčivé látky ( Active Pharmaceutical Ingredients, API FARMACEUTICKÝ VÝROBCE XXX CHEMICKÁ FIRMA = výrobce API Správná výrobní praxe pro léčivé látky ( Active Pharmaceutical Ingredients, API ) Mezinárodní konference pro harmonizaci ( ICH – Internal Conference on Harmonization ) – pokyn ICH Q7A „Good Manufacturing Practice For Active Pharmaceutical Ingredients“ byl vydán v r Tento pokyn převzala EU do svých pravidel. V ČR pokyn SÚKLu VYR-26 verze 2 : Pokyny pro správnou výrobní praxi při výrobě léčivých látek. Pokyn VYR-26 verze 2 je překladem The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Part II, Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials, ve znění platném k Anglická verze tohoto dokumentu je dostupná na Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií

Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií V pokynech je doporučený rozsah ( od kterého stupně výrobního proces ) a úroveň uplatňování zásad GMP. tabulka

Obsah pokynů: 1 Úvod 1.1 Cíl 1.2 Rozsah 2 Řízení jakosti 2.1 Principy 2.2 Řízení rizik pro jakost 2.3 Odpovědnosti jednotky jakosti 2.4 Odpovědnost za činnosti výroby 2.5 Interní audity (vnitropodnikové kontroly) 2.6 Přezkoumání jakosti produktu 3 Pracovníci 3.1 Kvalifikace pracovníků 3.2 Osobní hygiena zaměstnanců 3.3 Konzultanti Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií

4 Budovy a zařízení 4.1 Návrh a výstavba 4.2 Technické vybavení 4.3 Voda 4.4 Vyčleněné prostory 4.5 Osvětlení 4.6 Kanalizace a odpady 4.7 Sanitace a údržba 5 Výrobní zařízení 5.1 Návrh a konstrukce 5.2 Údržba a čistění zařízení 5.3 Kalibrace 5.4 Systémy řízené počítačem (automatizované systémy) 6 Dokumentace a záznamy 6.1 Systém dokumentace a specifikace 6.2 Záznamy o čistění a používání zařízení 6.3 Záznamy o surovinách, meziproduktech a materiálech určených ke značení a balení léčivých látek 6.4 Řídicí pokyny pro výrobu (Řídicí záznamy o výrobě a kontrole) 6.5 Záznamy o výrobě šarží (Záznamy o výrobě a kontrole šarží 6.6 Záznamy o laboratorních kontrolách 6.7 Kontrola záznamů o výrobě šarže Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií

7 Skladové hospodářství 7.1 Obecné kontroly 7.2 Přejímka a karanténa 7.3 Odběr vzorků a zkoušení příchozích výrobních materiálů 7.4 Skladován 7.5 Přehodnocení 8 Výroba a průběžné výrobní kontroly 8.1 Výrobní operace 8.2 Časové limity 8.3 Odběr vzorků z výroby a průběžné výrobní kontroly 8.4 Mísení šarží meziproduktů či léčivých látek 8.5 Kontrola kontaminace 9 Balení a označování totožnosti léčivých látek a meziproduktů 9.1 Obecně 9.2 Materiály pro balení 9.3 Vydávání a kontrola štítků 9.4 Operace balení a značení 10 Skladování a distribuce 10.1 Skladové postupy 10.2 Distribuční postupy Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií

Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií 11 Laboratorní kontroly 11.1 Obecné kontroly 11.2 Zkoušení meziproduktů a léčivých látek 11.3 Validace analytických postupů 11.4 Analytický certifikát 11.5 Monitorování stability léčivých látek 11.6 Stanovení data exspirace a data přezkoušení 11.7 Referenční vzorky 12 Validace 12.1 Validační politika 12.2 Validační dokumentace 12.3 Kvalifikace 12.4 Přístupy k procesní validaci 12.5 Program procesní validace 12.6 Periodické posouzení validovaných systémů 12.7 Validace čistění 12.8 Validace analytických metod 13 Kontrola změn 14 Zamítnutí a opakované použití materiálů 14.1 Zamítnutí 14.2 Opakované zpracování 14.3 Přepracování 14.4 Regenerace materiálů a rozpouštědel 14.5 Vracení

Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií 15 Reklamace a stahování 16 Smluvní výrobci (včetně kontrolních laboratoří) 17 Výrobci provádějící opakované balení a značení a distributoři 17.1 Platnost 17.2 Dohledatelnost distribuovaných léčivých látek a meziproduktů 17.3 Řízení jakosti 17.4 Opětovné balení a značení a uchovávání léčivých látek a meziproduktů 17.5 Stabilita 17.6 Předávání informací 17.7 Vyřizování reklamací a stahování 17.8 Postup pro vrácené léčivé látky či meziprodukty 18. Zvláštní pokyny pro léčivé látky vyráběné z buněčných kultur/fermentací 18.1 Obecně 18.2 Údržba buněčných bank a vedení záznamů 18.3 Buněčná kultura/fermentace 18.4 Sběr, izolace a purifikace 18.5 Kroky odstranění/inaktivace virů 19 Léčivé látky pro použití v klinickém hodnocení 19.1 Obecně 19.2 Jakost 19.3 Zařízení a prostory 19.4 Kontrola surovin 19.5 Výroba 19.6 Validace 19.7 Změny 19.8 Laboratorní kontroly 19.9 Dokumentace 20 Definice pojmů

Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií Organizace ISPE Organizace „International Society for Pharmaceutical Engineering“ ( ISPE, ) vznikla koncem 80.let, především společnost technických specialistů. úzké spojení s FDA, organizuje řadu expertních skupin, jejichž cílem je vydávání pokynů ( guides ) : Baseline® Guides ISPE Guides GAMP5® and GAMP Good Practice Guides ISPE Good Practice Guides ISPE PQLI® Good Practice Guides Pokyny ISPE se zabývají technickými aspekty GMP a slouží jako doporučení

Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií Základní řada pokynů: Volume 1, 2nd Edition: Active Pharmaceutical Ingredients - Revision to Bulk Pharmaceutical ChemicalsVolume 1, 2nd Edition: Active Pharmaceutical Ingredients - Revision to Bulk Pharmaceutical Chemicals Volume 2, 2nd Edition: Oral Solid Dosage Forms Volume 3: Sterile Manufacturing Facilities Volume 4: Water and Steam Systems Volume 5: Commissioning and Qualification Volume 6: Biopharmaceuticals Volume 7: Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products (Risk-MaPP)Volume 7: Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products (Risk-MaPP)

Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií Náplni přednášek „Základy chemických technologií“ se dotýká pokyn Volume 1, 2nd Edition: Active Pharmaceutical Ingredients - Revision to Bulk Pharmaceutical ChemicalsVolume 1, 2nd Edition: Active Pharmaceutical Ingredients - Revision to Bulk Pharmaceutical Chemicals Obsah tohoto pokynu lze ilustrovat na obsahu ( obsah pokynů )

Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií Zařízení pro výrobu API, požadavky na prostředí: Základními principy se zabývají zmíněné pokyny ISPE, není cílem popsat konstrukční detaily ale zdůraznit základní principy. Základní dělení: procesní systémy, pomocné procesní sytémy, systémy technického vybavení

Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií Procesní systémy (přímý kontakt s produktem) : výrobní zařízení CIP/SIP systémy dusík čistá pára výroba a distribuce vody přívod rozpouštědel Výrobní zařízení: Musí být zajištěno dokonalé technické řešení (materiál, drsnost povrchu, spoje, potrubní rozvody) spolehlivost zabránění kontaminacím dokonalé vyčištění zařízení

Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií Pomocné procesní systémy (není přímý kontakt s produktem): vzduch pro výrobní proces, ohřívací a chladící systémy, procesní vakuové systémy, odvzdušnění Systémy technického vybavení: systémy páry a horké vody kapalina pro mechanické ucpávky vzduch pro ovládání a pohon přístrojů dýchaný vzduch nevýrobní voda

Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií Požadavky na prostředí, vzduchotechnika: Požadavky na prostředí: podle úrovně uplatňování GMP obyčejné, chráněné, kontrolované ( čisté prostory ) Vzduchotechnika: systémy HVAC (topení, ventilace, klimatizace) čisté prostory

Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie Základy chemických technologií Příklady zařízení, Porovnání „pharma“ provedení a běžného provedení pro chemii