HYPOLIPIDEMIKA 2013 Mgr. Eduard Jirkovský

Lipidy v krevní plazmě Cholesterol, triacylglyceridy, fosfolipidy, volmé mastné kyseliny Transportovány formou lipoproteinů Jádro – hydrofóbní (nepolární) lipidy: esterif.cholesterol, triacylglyceridy Obal – hydrofilní (polární) lipidy: cholesterol, fosfolipidy Převzato z

Hyperlipoproteinémie posouzením hladin cholesterolu, LDL, HDL a poměru LDL/HDL (aterogenní index) Celkový cholesterol 5-6 mmol/L, LDL 1,5 mmol/L ↑ ↑ kardiovaskulární riziko (endotelová dysfunkce, ateroskleróza, ICHS, AIM…) Primární x sekundární (způsobené jiným onemocněním) Špatný životní styl, ↑ přísun nevhodných tuků, málo pohybu Dyslipidémie Špatný poměr LDL/HDL, ale celkový cholesterol v mezích normy

Klasifikace hyperlipoproteinémií Typ ↑ lipoprotein ↑ lipid Klasifikace Vztah k ICHS IChylomikronyTAG Deficience LPL → Familiární hypertriacylglycerolémie Žádný IIaLDLCholesterol Defekt LDL-receptoru → Familiární hypercholesterolémie ↑ IIbLDL + VLDLChol + TAG Familiární / kombinovaná hyperlipoproteinémie ↑ III Β-VLDL Chol + TAGFamiliární dysbetalipoproteinémie↑ IVVLDLTAGFamiliární hypertriacylglycerolémie↑ V VLDl + chylomikrony TAGSmíšená hypertriacylglycerolémie↑ ?

Potenciální příčiny sekundární hyperlipoproteinémie (převzato z Katzung’s Pharmacology)‏

Léčiva snižující plazmatický cholesterol Snižují intestinální (re)absorpci žlučových kyselin/cholesterolu IONTOMĚNIČE, EZETIMIB Inhibující syntézu cholesterolu a VLDL STATINY, KYS. NIKOTINOVÁ Zvyšující clearance cholesterolu PROBUKOL Léčiva snižující plazmatické triacylglyceridy Ovlivňující syntézu VLDL KYS. NIKOTINOVÁ a její deriváty Ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů FIBRÁTY Rozdělení hypolipidemik

Základní krevní lipoproteiny Chylomikrony VLDL (very low density lipoproteins)‏ IDL (intermediate density lipoproteins)‏ LDL (low density lipoproteins)‏ HDL (high density lipoproteins)‏

Chylomikrony Lipoproteiny s nejmenší hustotou (↓ relativní obsah bílkovin x ↑ obsah lipidů) Tvořeny v tenkém střevě – transport TAG do tkání lymfou se dostávájí přímo do systémové cirkulace – obcházejí játra Účinkem lipoproteinové lipázy uvolňují TAG ve tkáních → chylomikronový zbytek (remnant) Vychytáván játry (bohatý na cholesterol z potravy, degradace lysozomálními enzymy) Apolipoproteiny: A-I, A-II, A-IV, B-48, C-III, E

VLDL syntetizován v játrech (obsahuje hlavně TAG) transport TAG z jater na periférii (hydrolýza lipoproteinovou lipázou) Apoproteiny: B-100, C-I, C-II, C-III, E IDL (intermediate density lipoproteins) vychytávány játry nebo konvertovány na LDL účinkem jaterní lipázy obsahuje hlavně cholesterolem konečný produkt degradace VLDL

LDL Vznikají v krevním řečišti z VLDL (pomocí HDL) Přenášejí hlavně estery cholesterolu do buněk na periférii (stavební prvky biomembrán, syntéza steroidů) a do jater Významné ve vzniku a rozvoji aterosklerózy (hlavně podtyp LDL-3) Vychytáván z oběhu vazbou na specifický LDL-receptor (v játrech i extrahepatických tkáních) → endocytóza Apoproteiny: B-100, lipoprotein a deficience LDL-receptoru → familiární hypercholesterolémie

HDL prekurzory HDL tvořené v játrech → v oběhu konvertovány na HDL Významná role v metabolismu chylomiker a VLDL Na periférii vážou volný cholesterol → esterifikace → přenos do jater prostřednictvím nízkodenzitní partikule Protektivní antiaterogenní efekt Apoproteiny: A-x, C-x, D, E, (F) Důležité enzymy: LCAT – pro esterifikaci volného cholesterolu CETP – pro přenos esterifikovaného cholesterolu na VLDL a IDL

Metabolismus lipoproteinů

Léčiva snižující plazmatický cholesterol a – snižující intestinální (re)absorbci žlučových kyselin/cholesterolu IONTOMĚNIČE, EZETIMIB b – inhibující syntézu cholesterolu a sekreci VLDL STATINY KYSELINA NIKOTINOVÁ c – zvyšující clearence cholesterolu PROBUKOL

cholestyramin, colestipol, colesevelam Syntetické pryskyřice, které ve střevním lumen vážou žlučové kyseliny → snížený návrat žlučových kyselin do jater → zvýšená syntéza ŽK z cholesterolu (aktivace 7-α-hydroxylázy) → zvýšené vychytávání LDL játry (up-regulace LDL-receptoru) → mobilizace cholesterolu z tkání a odstranění ho z krve kombinace se statiny, fibráty, kys. nikotinovou použití také při obstrukci žlučových cest pro ↓ koncentrace ŽK (pruritus) Iontoměniče (pryskyřice) - 1

Farmakokinetika: nevstřebávají se (10 6 D), nemetabolizují se → léčba u dětí a žen ve fertilním věku Nežádoucí účinky : časté a komplikují léčbu (hlavně spolupráci pacienta) zácpa, nadýmání, malabsorbce vit. K, suchá, olupující se kůže Interakce se současně podanými léčivy - ↓ BAV Colesevelam má nejnižší NÚ Iontoměniče (pryskyřice) - 2

EZETIMIB Inhibitor střevní absorpce všech sterolů (fyto- a cholesterolu) → snížený přísun cholesterolu do jater Základní účinek: snížení LDL Synergie se statiny (při současném podání – redukce LDL až o 25%) FK: dobře absorbován, hned ve střevě konjugován na aktivní glukuronid, dlouhý biologický poločas (22 hod), podléhá enterohepatální cirkulaci, z 80% vylučován žlučí Nežádoucí účinky: Bolesti hlavy, GIT dyskomfort potenciální kancerogenita – budoucnost??? Nelze kombinovat s iontoměniči

STATINY: simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin kompetitivní inhibitory HMG-CoA reduktázy nedostatek cholesterolu v hepatocytech→ ↑ syntéza LDL-receptorů v játrech → ↑ vychytávání cholesterolu játry Kinetika a metabolismus: Výrazný first-pass effect v játrech- hlavně CYP3A4 a 2C9 (u novějších) inhibicí CYP3A4 (např. ketokonazolem, makrolidová ATB, fibráty…) → kumulace a projevy toxicity Simvastatin metabolizován pouze na CYP3A4 – ↑ riziko interakcí ! Pravastatin vylučován také ledvinami Po vstřebání a metabolizaci koncentrovány v játrech aktivním transportem

Indikace - hyperlipoproteinémie se ↑LDL - léky 1. volby - kombinace s iontoměniči - pokles LDL až o 60% - kombinace s ezetimibem - pokles o 25 % x lepší snášenlivost Kontraindikace: - gravidita, laktace, děti (omezené zkušenosti) Pleiotropní (extralipidové) účinky statinů → zlepšení endoteliální dysfunkce Antiagregační působení Blokáda proliferace endotelových hladkosvalových buněk STATINY - 2

Nežádoucí účinky!!! Vzestup aktivity aminotransferáz a kreatinkinázy (nutno monitorovat!) Riziko vzniku lehkého diabetu mellitu 2. typu u 9 % pacientů (nevýznamné v porovnání benefitů) Myozitidy kosterních svalů (až 0,5% pacientů) závisí na dávce a kumulaci léčiva v organismu může vést až k rabdomyolýze a selhání ledvin nejvíce zaznamenány po kombinaci cerivastatinu + gemfibrozilu (inhib. CYP3A4 – kumulace) Kombinace statinů s fibráty je možná a častá – nutno však zvážit rizika!!! STATINY - 3

KYSELINA NIKOTINOVÁ (niacin) a její deriváty – acipimox, xantinol nikotinát MÚ: snížení syntézy TAG (až o 60 %) – ne plně objasněn inhibice sekrece VLDL z jater → snížení VLDL a následně i LDL, snižuje clearance HDL FK: rozpustné ve vodě, metabolizace v játrech, exkrece ledvinami NÚ: typický rash fenomén kožní zarudnutí a pruritus – později vymizí (subjektivní pocity horka lze zmírnit podáním kys. acetylsalicylové) u 1/5 pacientů hyperurikémie !!! V současné době reg. pouze kombinace s laropiprátem (antagonista PGD 2 rcp) zabrání rash fenoménu!!! Indikace: všechny dyslipoproteinémie (snižuje hladinu TAG i cholesterolu) Použití v těhotenství se nedoporučuje

Probukol vytváří strukturně pozměněný LDL → odstraňován rychleji z oběhu než normální LDL Antioxidant -brání vzniku oxidovaných LDL, a tím vzniku pěnových buněk snižuje koncentrace kardioprotektivního HDL! snížení LDL-cholesterolu o 15 – 20% Kinetika: vysoká liposolubilita → eliminace několik týdnů po ukončení léčby NÚ: GIT potíže (průjem aj.), bolesti hlavy, závratě NENÍ REGISTROVÁN V ČR (2009)

Léčiva snižující plazmatické triglyceridy a – ovlivňující syntézu VLDL KYS. NIKOTINOVÁ a její deriváty b – ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů FIBRÁTY  normální plazmatické koncentrace triglyceridů – 2 mmol/l  vysoké koncentrace triglyceridů – riziko pankreatitidy  středně vysoké koncentrace triglyceridů v kombinaci s plazmatickou koncentrací HDL pod 1 mmol/l – riziko rozvoje aterosklerózy

FIBRÁTY: fenofibrát, ciprofibrát, bezafibrát (gemfibrozil, clofibrát) Mechanismus účinku: agonisté PPARα receptorů (Peroxisome Proliferator-Activator Receptor) snižující produkci VLDL v játrech a zvyšující jeho katabolismus a zároveň zvyšující HDL cholesterol zvyšují expresi a aktivitu lipoproteinové lipázy a zvyšují β-oxidaci MK zvyšují syntézu MK v játrech (omezení syntézy TAG a VLDL) zvýšená syntéza apo A-I a A-II (kofaktorem LCAT a součástí HDL) snížená syntéza apo C-III rcp (inhibuje lipoproteinovou lipázu a uptake TAG) Použití: všechny dyslipoproteinémie (zejména ty s vysokým LDL chol.) kromě familiární hypertriglyceridémie (deficience lipoproteinové lipázy) častá kombinace se statiny

FIBRÁTY Kinetika: dobrá absorbce ze střeva ↑vazba na plazmatické bílkoviny enterohepatální cirkulace exkrece hlavně ledvinami NÚ: Minimální u klinicky používaných nauzea, zvracení, kožní vyrážky riziko vzniku žlučových kamenů??? Velmi vzácné - myopatie až rabdomyolýza (nejmarkantnější u gemfibrozilu, které již není v klinické praxi), arytmie Clofibrát- chronická toxicita (cholelitiáza, zvyšování celkové mortality)

Příklady farmakoterapie dyslipoproteinémií: Spojení nefarmakologického přístupu a farmakoterapie Monoterapie nahrazována kombinací synergisticky působících hypolipidemik Primární hypertriglyceridémie: zvýšený přívod omega-3-vícenenasycených kyselin fibráty, kys. nikotinová Primární hypercholesterolémie: iontoměniče, statiny, kys. nikotinová Nedostatek HDL: kys. nikotinová přímo zvyšuje hladiny HDL Sekundární hyperlipoproteinémie: léčba příčiny + symptomaticky podle nálezu v krvi

NOVÁ LÉČIVA V LÉČBĚ HYPERCHOLESTEROLÉMIE Inhibitory CETP (= cholesteryl estertranfer protein) CETP transportuje estery cholesterolu z HSL do LDL a VLDL Inhibice vede ke zvýšení HDL a snížení LDL a VLDL Nejsou zatím registrována (2012) Torcetrapib (Pfizer) 2006 Stažen ze 3.fáze klinických zkoušek (v kombinaci s atorvastatinem zvyšoval mortalitu o 60 %v porovnání se samotným atorvastatinem) Anacetrapib (Merck) zatím ve 3. fázi zkoušení - studie DEFINE ukončení 2012 (1600 pac.), REVEAL ukončení 2017 ( pac.) Výsledky z DEFINE: - nepotvrzené kardiovaskulární riziko (x málo pac.) - potvrzena účinnost 100 mg dávky: ↓ LDL a lipoproteinu(a) o 40 % a ↑ HDL o 140 %