Critical care nephrology update 2009 Martin Matějovič I. interní klinika Karlova Univerzita Praha Lékařská fakulta Plzeň Fakultní nemocnice Plzeň

Akutní poškození ledvin (AKI) AKI, sepse, léčba antibiotiky a golden hour Tekutinová bilance u AKI: žádný „bystander“! Rabdomyolýza – update 2009 Venózní kongesce v patogenezi AKI - nový koncept?

Náhrada funkce ledvin - RRT  Jakou intenzitou náhrady funkce ledvin léčit kriticky nemocné?  Hemofiltrace, diuretika a reparace renálních funkcí: léčit pacienta ne diurézu  Ukončení kontinuální náhrady funkce ledvin: klinické ukazatele úspěšnosti  Kontinuální hemofiltrace jako podpůrná léčba sepse – konec této non-renální indikace?  CAVE: Hemoperfúze s polymyxinem B v léčbě sepse:

AKI, sepse, léčba antibiotiky a golden hour

 Retrospektivní analýza multicentricky a prospektivně sbíraných dat bylo zahrnuto dospělých pacientů splňujících kritéria septického šoku. AKI definováno dle kritérií RIFLE. Za septickou hypotenzi byla považovaná hypotenze (MAP 40 mmHg chronických hodnot)  Časné AKI bylo přítomno u 64.4% nemocných v době do 24 hodin od vzniku hypotenze.  Medián doby od vzniku hypotenze do zahájení ATB léčby byl 5.5 hodin (IQR ).  Léčba ATB byla u pacientů s AKI zahájena významně déle než u pacientů bez AKI (6.0 h vs. 4.3 h, P < ).  Opožděné zahájení ATB léčby bylo spojeno s vyšší pravděpodobností rozvoje AKI (OR 1.14, 95%CI , P < 0.01) a jeho závažností.  Incidence AKI byla proporcionálně (ve všech skupinách dle RIFLE) spojena s významně vyšší pravděpodobností úmrtí na JIP (OR 1.73, 95% CI , P < ) i v nemocnici (OR 1.62, 95% CI , P < ) ve srovnání s nemocnými bez AKI. AKI, sepse, léčba antibiotiky a golden hour

Take home message  opožděné podání ATB léčby u septického šoku přispívá k významnému nárůstu incidence AKI.  čím delší je interval od vzniku hypotenze do zahájení adekvátní ATB léčby, tím závažnější je nejen tíže AKI, ale i mortalita nemocných.  rychlá identifikace sepse a včasné (optimálně do jedné hodiny od stanovení diagnózy) podání adekvátní ATB léčby jsou prioritními determinantami přežití a prevence orgánové dysfunkce.  narůstající incidence sepse a AKI (2 ze 3 pacientů v komentované studii), ale i skutečnost, že závažnost AKI dle kritérií RIFLE se promítá do celkové mortality: čím těžší průběh AKI, tím vyšší mortalita pacientů.  existence „zlaté hodiny“, která je rozhodující pro minimalizaci mortality a renální morbidity u pacientů v septickém šoku.  Časový interval, který uplyne od stanovení diagnózy těžké sepse/septického šoku do prvního podání adekvátního ATB se tak dostává na seznam indikátorů kvality péče o tyto nemocné a měl by implementován v každé instituci.

Tekutinová bilance u AKI: žádný „bystander“!

 Observační studie 618 kriticky nemocných pacientů s AKI  Hypotéza: je tekutinové přetížení spojeno s mortalitou a zhoršenou reparací renálních funkcí u kriticky nemocných s AKI.  Tekutinové přetížení definováno jako vzestup tělesné hmotnosti nad 10% výchozí hodnoty v době přijetí.  Mortalita pacientů s dokumentovaným tekutinovým přetížením je signifikantně vyšší 30. den (P=0.02) i 60.den (P=0.006) od zařazení do studie. RR úmrtí  Menší pravděpodobností zotavení renálních funkcí.  Čím déle a čím závažnější VO, tím horší mortalita.  Pacienti léčeni kontinuálními metodami snáze dosáhli redukce kumulativní pozitivní bilance než nemocní léčeni intermitentními metodami. Tekutinová bilance u AKI: žádný „bystander“!

 Výsledky dokumentují nejen vztah tekutinového přetížení k mortalitě kriticky nemocných s AKI, ale poukazují i na skutečnost, že kumulace tekutin a výsledná pozitivní tekutinová bilance je velmi častým fenoménem u této populace pacientů, který může mj. přispívat i k horšímu zotavení renálních funkcí z AKI.  Je tekutinové přetížení ukazatelem závažnosti akutního onemocnění či AKI nebo skutečným kauzálním „mediátorem“ nepříznivého klinického výsledku?  Povede časnější intervence u pacientů s tekutinovým přetížením ke zlepšení jejich prognózy?  Studie podporuje ostatní: nepříznivý vliv pozitivní kumulativní bilance tekutin u ARDS, SOAP studie (3 147 pacientů, TO spojen s 21% zvýšeným rizikem úmrtí ve srovnání s negativní tekutinovou bilancí)  Je nutné považovat dosavadní důkazy za dostatečně závažné k tomu, abychom vnímali denní i kumulativní bilanci u kriticky nemocných jako parametr, který zasluhuje zásadní pozornost a který by měl ovlivňovat i strategii našich léčebných přístupů. Take home message

Rabdomyolýza – update 2009

7-10% AKI

 Renální manifestace rabdomyolýzy: Neexistuje přesně definovaný práh sérové kreatinkinázy (CK) či myoglobinu, jejichž dosažení či převýšení by předpovídalo spolehlivě rozvoj AKI. Riziko AKI je obvykle nízké, pokud hodnoty CK jsou nižší než U/l ( µkat/l). I relativně nízké hodnoty (např. 80 µkat/l) však mohou přispívat k AKI pokud se uplatňují ještě další faktory (sepse, dehydratace, acidóza). Sérový myoglobin dosahuje vrcholových hodnot dříve než CK a má rychlý a nepredikovatelný metabolizmus (nejen v ledvinách, ale i v játrech a slezině). Z těchto důvodů má nízkou senzitivitu pro diagnózu rabdomyolýzy. Typickým nálezem jsou pigmentované granulární válce v moči a červeno-hnědá barva močového supernatantu. Charakteristickým rysem závažného AKI při rabdomyolýze je velmi rychlý vzestup sérového kreatininu, rozvoj oligurie a v úvodu nízká frakční exkrece sodíku (pod 1%), odrážející zřejmě preglomerulární vazokonstrikci a tubulární obstrukci. Závažné formy AKI jsou při rabdomyolýze provázeny významnými poruchami vodní a elektrolytové rovnováhy, které mohou samotnému rozvoji AKI předcházet. Rabdomyolýza – update 2009

 Léčba a prevence:  časná a agresivní náhrada cirkulujícího objemu (cca 10 litrů tekutin/den v závislosti na tíži onemocnění).  Kontroverzní je volba tekutiny.  Nebyl dosud spolehlivě prokázán klinický prospěch z tekutinové resuscitace doplněné alkalizujícím bikarbonátem.  Autoři článku doporučují kombinaci fyziologického roztoku s bikarbonátem, zejména v případě současné metabolické acidózy (kompenzace hyperchloremické acidózy potencující toxické působení myoglobinu).  Autoři navrhují alkalizaci ukončit pokud nedojde ke vzestupu pH moči po 4-6 hod. léčby nebo pokud se vyvine symptomatická hypokalcémie.  Manitol kontroverzní. Neexistuje žádná RCT, která by tento postup opravňovala. Naopak, vysoké dávky manitolu (>200g/den nebo kumulativní dávka >800g) jsou spojeny s rizikem rozvoje AKI (tzv. osmotická nefróza).  Přesto, jak uvádí autoři, mnoho expertů doporučuje manitol k prevenci a léčbě AKI u rabdomyolýzy a svalového kompartment syndromu.  V případě, že je manitol podáván, jeho aplikace by měla být ukončena pokud není dosaženo dostatečné diurézy nebo osmolární gap přesáhne 55 mOsm/kg.  Kličková diuretika nejsou, podobně jako v jiných případech AKI, indikována.  Součástí léčby je korekce minerálových poruch,  Použití konveční IHD se řídí renálními indikacemi, hemodialýza neodstraňuje myoglobin. Dokud nebude prokázána účinnost preventivního mimotělního odstranění myoglobinu příslušnými klinickými RCT, nelze jiné, byť slibné formy náhrady funkce ledvin (např. CVVH, HV nebo super high-flux HF), doporučit. Rabdomyolýza – update 2009

Venózní kongesce v patogenezi AKI - nový koncept?

Zakotvené dogma:  Zhoršení funkce ledvin u pacientů s ADHF je tradičně připisováno renální hypoperfúzi (tj. pre-renální azotémie) jako následku nízkého srdečního výdeje nebo objemové deplece navozené nadměrným používáním diuretik.

Přes 90% všech hospitalizací pro ADHF je z důvodů městnání (Fluid Overload) Renální žilní kongesce = culprit WRF?

Žádná korelace mezi CI, SVR a funkcí ledvin „dopředné flow“ může přispívat k, ale není primární příčinou renální dysfunkce u HF

 1) EFLKS 18 mmHg a/nebo centrální žilní tlak (CVP) > 8 mmHg.  WRS: zvýšení sérového kreatininu ≥ 27 µmol/l během hospitalizace  40% pts vyvinulo WRS tato skupina měla vyšší CVP v době přijetí (18±7 mmHg vs 12±6 mmHg) i po intenzivní farmakoterapii (11±8 mmHg vs 8±5 mmHg) přetrvávající vysoké CVP (  8 mmHg) v době odstranění PA katétru bylo spojeno s významně vyšší incidencí zhoršené funkce ledvin (51% vs. 18%).

CI Venózní městnání významným hemodynamickým faktorem, který determinuje WRF u ADHF

2557 pts

Take home message  rozvoj „kongestivního selhání ledvin“ v důsledku zvýšeného renálního žilního tlaku (zvýšení renálního afterloadu) může být dosud podhodnoceným mechanizmem, který vede ke zhoršení funkce ledvin;  poznatky uvedených studií mohou přispět k objasnění mechanizmů, které jsou zodpovědné za úspěch studie UNLOAD (Ultrafiltration vs IV Diuretics for Patients Hospitalized for Acute Decompensated Congestive Heart Failure) demonstrující pozitivní vliv periferní ultrafiltrace na snížení rehospitalizaci pacientů se srdečním selhání  lze předpokládat koncepční posun zaměřený na rozvoj a zhodnocení léčebných strategií směřujících k selektivní redukci systémové žilní kongesce.

Náhrada funkce ledvin - RRT  Jakou intenzitou náhrady funkce ledvin léčit kriticky nemocné?  Hemofiltrace, diuretika a reparace renálních funkcí: léčit pacienta ne diurézu  Ukončení kontinuální náhrady funkce ledvin: klinické ukazatele úspěšnosti  Kontinuální hemofiltrace jako podpůrná léčba sepse – konec této non-renální indikace?  CAVE: Hemoperfúze s polymyxinem B v léčbě sepse:

Jakou intenzitou náhrady funkce ledvin léčit kriticky nemocné?

 ATN (Acute Renal Failure Trial Network, USA) randomizovala 1124 kriticky nemocných pacientů s AKI  Intenzivní léčba: 35 ml/kg/h v případě CVVHDF nebo 6 procedur IHD či SLED týdně  Méně intenzivní rameno: 20 ml/kg/h (CVVHDF) nebo třikrát týdně (IHD, SLED)  Intenzivnější formy RRT nesnižují mortalitu, nezlepšují zotavení funkce ledvin a non-renální orgánovou dysfunkci.  Hlavní kritika: kombinované používání intermitentních a kontinuálních forem RRT, dlouhý časový intervala od přijetí na JIP do zahájení RRT (6.79 dní) a nedostatečné používání konvektivních způsobů RRT.  Studií RENAL (ANZICS) kriticky nemocných s AKI  Intenzivní léčba: CVVHDF 40 ml/kg/h dialyzát + substituce, poměr 1:1, přepočteno na váhu v době randomizace  Méně intenzivní: 25 ml/kg/h CVVHDF s postdilučně zapojeným substitučním roztokem a AN69 membránou  Indikace k zahájení CVVHDF: v gesci ošetřujícího intenzivisty + jedna z těchto podmínek: oligurie ( 6.5 mmol/l, těžká metabolická acidóza (pH 25 mmol/l a kreatinin > 300 μmol/l nebo přítomnost klinicky významného tekutinového přetížení.  Primárním cílem studie bylo úmrtí z jakékoliv příčiny v prvních 90 dnech od randomizace.  74% nemocných vyžadovalo mechanickou ventilaci, 50% mělo těžkou sepsi a 83% pacientům byly podávány vazoaktivní léky. Sérový kreatinin před randomizací byl 338 μmol/l v intenzivní a 330 μmol/l v méně intenzivní skupině.  Hlavní výsledky: nebyl prokázán pozitivní vliv vyšších dávek CVVHDF na 90 denní mortalitu (44.7% v obou ramenech, odds ratio 1.00, 95% interval spolehlivosti , P=0.99). Nebyly ovlivněny žádné sekundární ukazatele či předdefinované podskupiny (např. délka hospitalizace, trvání RRT a mechanické ventilace, zotavení renálních funkcí, tíže a frekvence non-renální orgánové dysfunkce, sepse).

ATN RENAL

ATN RENAL

Take home message  Dosud nejkvalitnější východisko k formulování doporučení pro klinickou praxi  Dávka kontinuálních metod vyšší než 25 ml/kg/h nepřináší kriticky nemocným přídatný prospěch  Klinický výsledek není zlepšen režimem denních IHD, pokud procedury prováděné 3x týdně zajistí účinnost vyjádřenou indexem Kt/Vurea  CAVE: neplatí, že pro kriticky nemocné s AKI není dávka RRT důležitá, absenci pozitivního vlivu vysoce intenzivních forem RRT nelze vnímat jako argument k toleranci „neadekvátnosti“ či poddávkování RRT.  Méně intenzivní skupiny: průměrná denní urea 16.7 mmol/l ve studii ATN, 15.9 mmol/l ve studii RENAL: i tito pacienti měli velmi dobrou kontrolu homeostázy  Pokud je metabolická kontrola dostatečná, nemá zvyšování intenzity RRT nad ml/kg/h opodstatnění.  Zásadním faktorem je dávka skutečně dodaná, nikoliv pouze předepsaná! (RENAL 88% předepsané u skupiny s vyšší intenzitou RRT a 84% u skupiny s intenzitou nižší).  Strategii náhrady funkce ledvin vždy přizpůsobit individuálním potřebám kriticky nemocných - odstranění uremických toxinů, kontrola ABR, kalémie, tekutinové bilance.

Hemofiltrace, diuretika a reparace renálních funkcí: léčit pacienta ne diurézu

 diuretika u AKI 67% intenzivistů a nefrologů  klinické studie a metaanalýzy: s výjimkou tekutinového přetížení nemají kličková diuretika žádnou úlohu v prevenci AKI a v léčbě oligurie  neexistují důkazy dokládající schopnost diuretik urychlit zotavení ledvin z AKI. Přesto 34% pracovišť furosemid s tímto cílem podává

Hemofiltrace, diuretika a reparace renálních funkcí: léčit pacienta ne diurézu  monocentrická, dvojitě slepá studie, 71 kriticky nemocných s AKI, u kterých byla ukončena CVVH  po ukončení CVVH podáván kontinuálně furosemid (0.5 mg/kg/h) vs. placebo.  Studijní medikace byla ukončena, pokud clearance kreatininu dosáhla > 30 ml/min a naopak pokračovala do potřeby nové náhrady funkce ledvin (definováno jedním z následujících kritérií: sérová urea > 40 mmol/l, tekutinové přetížení s PaO2/FiO2 6 mmol/l, metabolická acidóza s bikarbonáty < 15 mmol/l).  Primárním cílem studie byla reparace renálních funkcí (definována jako clearance kreatininu > 30 ml/min nebo stabilní sérový kreatinin po dobu nejméně 3 dnů pokud byla clearance kreatininu < 30 ml/min) a dlouhodobá závislost na hemodialýze.  Závěr: furosemid neurychlil zotavení renálních funkcí, nezvýšil počet pacientů, u kterých došlo k rezoluci AKI. Naopak, kromě očekávaného zvýšení exkrece sodíku a diurézy bylo podávání furosemidu spojeno s trendem k nižší frekvenci předdefinového obnovení renálních funkcí (92% furosemid vs. 100% placebo).

Take home message  Vysoce kvalitní data v problematice diuretik u AKI (v nefroprotekci, léčbě či zotavení) chybí.  U pacientů s AKI je používání furosemidu odůvodněné v případě kontroly volémie.  Jeho používání by nemělo oddálit včasné zahájení adekvátní náhrady funkce ledvin.  Furosemid nelze indikovat s cílem urychlit zotavení z AKI. Vždy je na prvním místě léčit pacienta, ne diurézu

Ukončení kontinuální náhrady funkce ledvin: klinické ukazatele úspěšnosti

 Post hoc analýza prospektivní observační studie BEST, 529 pacientů léčených kontinuálními metodami RRT (CRRT) z 54 evropských JIP  „úspěšné ukončení CRRT“ pacientů, kteří byly odpojeni z CRRT a nevyžadovali další RRT v následujících minimálně 7 dnech  „neúspěšné ukončení RRT“ pacientů  Diuréza v posledních 24 hodinách před ukončením CRRT (OR 1.078/100 ml/den, P< ) nejvýznamnějším prediktorem úspěšného ukončení metody.  Prediktivní hodnota diurézy negativně ovlivněna používáním diuretik.  Diuréza větší než 400 ml/den u pacientů bez diuretické léčby a >2 300 ml u nemocných léčených diuretiky byla spojena s více než 80% pravděpodobností úspěšného ukončení CRRT.  Výsledky této studie budou srovnány s daty z výše diskutované studie RENAL. Pokud se potvrdí, lze očekávat vytvoření doporučení, které pomůže klinikům při rozhodování o načasování odpojení z CRRT.

Kontinuální hemofiltrace jako podpůrná léčba sepse – konec této non-renální indikace?

 Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická studie provedená na 12 pracovištích intenzivní péče ve Francii sledovala vliv časné kontinuální veno-venozní hemofiltrace (CVVH) na závažnost orgánové dysfunkce a plazmatické hladiny cytokinů u nemocných s těžkou sepsí nebo septickým šokem bez ohledu na přítomnost AKI  Nemocní byli zařazeni do studie do 24 hodin od rozvoje prvního orgánového selhání.  Celkem 80 kriticky nemocných bylo randomizováno do skupiny léčené konvečním způsobem nebo do skupiny léčené časnou CVVH.  Dávka filtrace byla 25 ml/kg/h a léčba trvala 96 hodin.  Primárními cíly studie byl počet, závažnost a doba trvání dysfunkce orgánů.  Na základě výsledků průběžné analýzy byla studie vzhledem k pochybnostem o bezpečnosti předčasně ukončena (původní plán počítal se 400 pacienty).  Léčba časnou CVVH nezlepšila orgánovou dysfunkci (dle SOFA).  Naopak, v léčebném rameni se dysfunkce orgánů rozvíjela rychleji a CVVH byla spojena s déle trvající potřebou podpory orgánů. Pacienti léčení CVVH vyžadovali delší dobu mechanickou ventilaci a měli déletrvající potřebu

Take home message  izolovaná snaha o eliminaci potencionálních toxických mediátorů sepse s využitím hemoeliminačních metod není v současné době indikována.  Efektivní a flexibilní kontrola metabolické homeostázy při akutním selhání ledvin, kterou v současnosti používané kontinuální eliminační metody (tj. hemofiltrace, hemodiafitrace) umožňují, zůstává hlavním argumentem pro jejich využití v léčbě sepse provázené akutním selháním ledvin.

Hemoperfúze s polymyxinem B v léčbě sepse: CAVE!

 64 pacientů v těžké sepsi nebo septickém šoku, kteří podstoupili urgentní operaci pro intra-abdominální infekci  randomizace do 6hodin od operace do dvou skupin: konvečně léčená skupina vs. konvenčně léčená skupina + 2 dvouhodinové kúry hemoperfúze s polymyxinem B (PMX-B)  primárním cílem studie byly změny krevního tlaku a potřeby vazopresorů v prvních 72 hodinách.  Sekundárním cílem byla 28-denní mortalita a změna orgánových funkcí (SOFA).  Pro dosažení 80% pravděpodobnosti rozdílu v primárních cílech studie bylo nutné zařadit 120 pacientů.  Průběžná analýza, provedená po zařazení 50% pacientů, prokázala snížení mortality ve skupině léčené PMX-B (zhodnoceno dle Cox proportional hazards regression survival model) a studie byla proto předčasně z etických důvodů ukončena.  Zhodnocení 34 nemocných léčených PMX-B prokázalo, na rozdíl od kontrolní skupiny, signifikantní zvýšení středního arteriálního tlaku, pokles potřeby vazopresorů a zlepšení orgánových funkcí.  V závěru autoři studie konstatují, že hemoperfúze s PMX-B významně zlepšuje orgánové funkce a hemodynamiku a snižuje 28 denní mortalitu u pacientů v těžké sepsi/septickém šoku, které jsou následkem nitrobřišní gram-negativní infekce.

Take home message  předčasné ukončení studie a zdůvodnění autorů k tomuto kroku: „výsledky studie byly diskutovány s prezidentem etické komise, který prohlásil za neetické neposkytnout těmto pacientům potencionálně prospěšnou léčbu..“.  Autoři, resp. etická komise na základě zcela nedostatečné velikosti hodnoceného souboru změnila výklad standardní praxe u této populace pacientů.  Pokud by však jediný pacient v kontrolní skupině přežil, statistický rozdíl v mortalitě by byl zcela anulován!  Autoři se na jedné straně odvolávají na eticky nepřijatelné pokračování ve studii, na druhé straně konstatují, že „větší multicentrické studie jsou indikované k potvrzení těchto povzbudivých výsledků“.  Jak se vyrovnat s tímto doporučením, když sami autoři považují pokračování studie za neetické?  Slovy jednoho z autorů editorialu (J Kellum), neetické je vědomé ignorování skutečných výsledků studie.  Komentovaná studie je názorným příkladem, s jakou obezřetností je nutné přistupovat k závěrům některých studií, byť publikovaných v respektovaných a klinickou praxi ovlivňujících vědeckých periodicích a jak důležitou roli hraje kritické posouzení metodologické kvality. Komentovaná studie má sice dobrou myšlenku, ale nenapravitelné trhliny.