Látky blokující NS přenos (Neuromuscular blocking agents/drugs)

Nikotinový receptor NS ploténky Nervosvalový přenos, typy blokády Monitorování NS bloku Depolarizující myorelaxancia Nedepolarizující myorelaxancia Nežádoucí účinky Antagonisace bloku

Synthesis & storage Mobilization Release

Presynaptická a postsynaptická část junkční (ns) ploténky SNARE proteiny Inhibované botulotoxinem BOTOLUT EATON- LAMBERT Ab volt depend Ca kanály MYOTONIE Ab K depend k MYASTHENIA GRAVIS

Nikotinový receptor NS ploténky alfa1, beta, delta epsilon (gama) alfa 1-10,beta 1-4, delta, epsilon, gama (17)

INTRASITE (bikvarterní) a INTERSITE(monokvarterní)

Bowman WC Ann NY Acad Scie, 1990, 604,60-8 Prolongované podání suxamethonia Vysoké dávky suxamethonia Fading fenomén ( nedepolaizační blok) presynaptická inhibice alfa3beta2 nAChRs

Extrajunkční část NS ploténky a monocyty

Trauma a sepse - mohutná stimulace zánětu a uvolnění cytokinů Aktivace cholinergní antiinflamační cesty uvolnění cytokinů interakcí s alfa 7 nAch Receptory Nedepolarizujcí myorelaxancia inhibují alfa7 nACh r - interference se zánětovou odpověd í

Prejunkční Alfa 3 Beta 2 : Desensitizační blok po SUX Chemoreceptory karot sinu Alfa 4 beta 2

Aktivace :2 molekuly Ach a agonistů Blokace :1 molekula antagonisty

Akomodační blok po suxamethnoniu

Sodium channel Na = V = T RestingActiveInactive

Dvě aktivní N + centra, 10 – C, 20 Å pachykurarové a leptokurarové struktury

18 Ideální NMBA Nedepolarizující mechanismus účinku Rychlý nástup - Krátké trvání účinku - Rychlé zotavení Nekumulativní Bez nežádoucích kardiovaskulárních vedlejších účinků Bez uvolňování histaminu Rychlé vylučování z těla Eliminace nezávislá na renálních a hepatálních funkcích Bez aktivních metabolitů Účinek snadno a rychle antagonizovatelný (neost, sugam) Levné, v roztoku, dlouhá expirace, nenáročné na skladování-

Farmakodynamika Potence ED 95 Nízká – vysoká dávka – rychlý nástup (ROC) Vysoká – nízká dávka – pomalý nástup (PIP) Rychlost nástupu Onset Rychlá injekce – vysoký gradient – rychlý nást. Perfuze Snížený srdečná výdej-pomalý nástup (efedrinú Regionální perfúze Nástup  bránice< larynx < orbic. oculi < add. pollicis

POTENCE MYORELAXANCIÍ

Bowmannova teorie nástup účinku a potence myorelaxancií Adapted from Bowman et al., Anesthesiology 69:57, Peak Effect Time to (min) ED 50 (µg/kg) of Aminosteroid Muscle Relaxant Pipecuronium Pancuronium Vecuronium Rocuronium Rapacuronium X X

Bowmannova teorie vztahu potence NMBA (ED 95) a nástupu účinku (1988)

Farmakokinetika Obesita + náboj brání absorpci tuk. tkání Vd/kg a clearance jsou snížené Eliminační poločas se nemění Teplota Hypotermie prodlužuje účinek Komplikuje validitu měření Hoffmanova eliminace se prodlužuje Teplotně nezávislá degradace mivacuria / sux

Zvýšený srdeční výdej Relativně konstantní LBW Zvýšené množství tukové tkáně Zvýšení ECT Suxamethonium (TBW) Rocuronium (IBW) Cisatracurium (IBW) Neostigmin (TOF 0,9 4x)

Farmakokinetika - gravidita Bez alterace Magnezium potencuje (prodlužuje) účinky NMBA Díky ionizaci je jen minimální transplacentární přenos (kromě delšího podávání na ICU) Snížená hladina PCHE Progesteron

Farmakokinetika - pohlaví Ženy mají nižší spotřebu vecuronia (- 22% ) a rocuronia (30%) Odlišné složení tělesných tkání (% svaloviny, Vd, a plazmatických proteinů)

Farmakokinetika Malé děti Větší Vd (vyžadují vyšší dávky) NS ploténka je citlivější (delší účinek) Vyšší HR & CI (rychlejší nástup) Senioři Rozšíření NS ploténky & redukce receptorů Sarkopenie Pomalejší distribuce a eliminace Vliv na organově –dependentí metabolismus & eliminaci aminosteroidů

28 Rozdíly v citlivosti k NMBA – věk onset time (s)clin duration (min) let let let let CIS205255*44 ROC95133*3658* Adamus M. Vliv věku na farmakodynamické vlastnosti cisatrakuria, rokuronia a vekuronia u mužů během totální intravenózní anestezie – prospektivní studie. Anesteziologie a intenzivní medicína 2010; 21(2): 78–84.

Farmakologické vlastnosti Nástup (onset Recovery Index Time to 25 % recovery Zotavení ( Time to 95 % recovery )

Klasifikace kurarimimetik podle délky účinku J. Savarese 1976 n Intermediární :standard anesteziologické praxe n Vhodná i pro elektivní intubaci n Intermediární (I. generace) ATR, VEC

Délka klinického účinku - DUR 25 Mivacurium 15 min Rocuronium 25 min Atracurium 30 min Cis-atracurium 50 min 0,3mg/kg DUR25 14´ vs 17´ 0,45 22´ 0,6 31´

Monitorování NS bloku

34

Train of four (TOF) Odráží děje na presynaptické úrovni Hodnotí nástup, udržování hloubky a zotavení 4 supramaximální stimuly a 0.5 sec (2 Hz); a 12 – 15 sec Přednost :poměr 4. a 1 odpovědi je stacionární přes variace v absolutní výšce odpovědi ( kalibrace ???)

Post-tetanic count (PTC) Nelze-li vybavit odpověď ST nebo TOF PTC hodnotí hluboký blok pomocí post-tetan. facilitace 50 Hz tetanus 5 sec.  po 3 sec single twitch (1 Hz) a počítá se počet odpovědí Opakovat po 6 min TOF is 0 při PTC (T 1 za 5 min při PTC > 15 (PNC)

Depolarizující myorelaxancia

A co bude se suxamethoniem ? Asi hned tak nezmizí Cena, zvyk, účinnost Omezí se jeho použití Změní se jeho dávkování (snížení) Alternativa po podání SUG Přestane se předem ředit Daniel Bovet

41  arytmie  hyperkalemie  fascikulace  myalgie  spasmus masseterů  trigger MH  zvýšení IOP  zvýšení IGP  zvýšení ICP  alergie  farmakogenetické vlivy  fáze II blokády  cena? Suxamethonium současný význam  NEVÝHODY rychlý nástup krátké trvání možnost i.m. aplikace VÝHODY

Je současné dávkování sux oprávněné ? 1961: 20mg − Cullen SC:Anesthesia: a manual for students and physicans, Chicago: Yearbook Medical Publisher 60. léta: 40mg (0,6mg/kg) / % po prekurarizaci... 1mg/kg R.Miller: Will Succinylcholine Ever Disappear? Anesth Analg, 2004,98, : mg

SUX Story SUX Story Rosenberg,Gronert: Intractable cardiac arrest in children given succinylcholin. Anesthesiology 1992, n úmrtí 4 chlapců/ 12 měsíců v souvislosti s halotanem, klinicky němé případy svalové dystrofie FDA 1993 n ….s výjimkou indikace k urgentní intubaci a rychlému zajištění dýchacích cest je u dětí a adolescentů kontraindikován… FDA 1994 n …jelikož symptomy (svalové dystrofie) mohou chybět, doporučuje se SUX reservovat pro případy urgentní intubace nebo když je nutno rychle zajistit dýchací cesty (laryngospasmus, plný žaludek, difficult airway ) nebo pro im aplikaci při nedostupnosti žil u dítěte

45 Benumof JL, Dagg R, Benumof R. Critical hemoglobin desaturation will occur before return to an unparalyzed state following 1 mg/kg intravenous succinylcholine. Anesthesiology 1997; 87:

46 SUX je v oblibě pro RSI pro rychlost: nástupu účinku odeznění účinku Domněnka o bezpečnosti SUX během RSI je založena na předpokladu, že zotavení z jeho efektu nastane dříve než se vyvine desaturace v případě CICV. Hayes AH, Breslin DS, Mirakhur RK, Reid JE, O'Hare RA. Frequency of haemoglobin desaturation with the use of succinylcholine during rapid sequence induction of anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45:746–749. Naguib M, Samarkandi AH, Abdullah K, Riad W, Alharby SW. Succinylcholine dosage and apnea-induced hemoglobin desaturation in patients. Anesthesiology 2005; 102: Levy DM.Traditional rapid sequence induction is an outmoded technique for caesarean section and should be modified. Int J Obstet Anesth 2006; 15:227–229 Spontánní zotavení ventilace není po SUX natolik rychlé, aby zabránilo poškození nemocného při stavu can´t intubate, can´t ventilate.

WANTED : Nedepolarizující SUX n rychlý nástup (do 1 min) n nízká potence (aminosteroidy) n účinek je limitován Ca blokem a vasodilatací a histaminogenitou (Rapacuronium staženo) n doba účinku a odeznění do 10 min n absence histaminogenity n orgánově nezávislá eliminace n neaktivní metabolity

Nástup účinku - argument pro SUX ED 1- 1,5 : 0,3-0, ´

49 Alternativní postupy při relaxaci - priming malá dávka nondep NMBA přibližně 3 minuty před podáním zbývajícího plného množství NMBA k intubaci aplikována před úvodem do anestezie slouží k obsazení 75 % receptorů intubační dávka - obsazení receptorů ze 75 na 95 – 100 % problém: velikost dávky – většinou 10–30 % ED 95 načasování – většinou 3 minuty riziko: aspirace u jednoho nemocného efektivní a bezpečné, u jiného naopak může vyvolat symptomatickou svalovou slabost se všemi nežádoucími účinky. Glass PS A, Wilson W, Mace JA, Wagoner R. Is the priming principle both effective and safe? Anesth Analgesia 1989, 68: 127–134. Jones RM. The priming principle: how does it work and should we be using it? British Journal of Anaesthesia, 1989, 63: 1–3. Mak PH, Irwin MG. The effect of cisatracurium and rocuronium on cisatracurium precurarization and the priming principle. Journal of Clinical Anesthesia 2004, 16: 83–87.

50 intravenózní premedikace (benzodiazepin, opioid) celá dávka nondep NMBA intravenózní indukce anestezie při prvních známkách bloku výhody: zkrácení intervalu mezi úvodem do CA a hlubokou relaxací sladění okamžiku maximálního účinku NMBA a iv anestetika nevýhody: podobné s priming Sieber TJ, Zbinden AM, Curatolo M, Shorten GD. Tracheal intubation with rocuronium using the „timing principle“. Anesthesia Analgesia, 1998, 86: 1137–1140. Alternativní postupy při relaxaci - timing

51 podání malé dávky nondep NMB před aplikací SUX k potlačení jeho nežádoucích účinků (především fascikulací, hyperkalémie a myalgií) prekurarizační dávka empiricky ROC0,05 mg kg -1 VEC0,01 mg kg -1 ATR0,05 mg kg -1 MIV0,02 mg kg -1 doporučovaný časový odstup před SUX : 30 sec–4 minuty nevýhody: podobné jako priming SUX podané samostatně: výskyt pooperačních myalgií: 5–83 % ROC nejefektivnější nondep NMBA pro prekurarizaci: snižuje výskyt fascikulací omezuje myalgie zabraňuje hyperkalémii Alternativní postupy při relaxaci- prekurarizace

Nedepolarizující myorelaxancia

Benzylisochinoliny a aminosteroidy

A.W.Hofmann, 1851 kladně nabitý kvarterní N + podporuje ztrátu protonu (H + ) na  C rozklad C-N vazby se vznikem vody

Rocuronium monokvarterní aminosteroid ED 95 = 0.3 mg/kg, nástup = min DUR min Podobný vecruoniu, ale je méně potentní (rychlý nástup) 3-4 X ED 95 srovnatelný s SCh adductor pollicis & larynx) Převážně nezměněn žlučí(do 50%) do 2 h (>30% renální exkrecí do 24 h) Prolongovaný efekt nemocí jater, ledvin a starců Absence histaminogenity ??? Mírný vagolytický vliv

Cis-atracurium Purifikovaný steroisomer atracuria ( z deseti, s 5x potencí) Podobný atracuriu krom pomalejšíhího nástupu, minimální histaminogeity a genese laudanosinu) ED95 = 50 mcg/kg, nástup min & DUR 20 – 35 min 77% Hoffman degradace při normal pH na inaktivní laudanosin + alcohol (jenž se opět štěpí HD) 17% renalní clearance Stabilní hemodynamika a organ. independentní clearance

Důvody inovace atrakuria omezení nežádoucího vlivu na KVS

Důvody k inovaci atrakuria: laudanosin Experimentální křečová hladina 17 ug/ml

Mivacurium ( almost dead….) Gantacurium ??? Krátký efekt, nikoliv rychlý nástup ED mcg/kg onset 2 – 3 min, duration 12 – 20 min Histaminogentita Není při 2ED 95, ale je již při 3ED 95  histamine release and hypotension PCHe (88 % rychlost SCh), 7% močí nezměněn Inaktivní metabolity Antagonism: Spontaneous recovery, ? Neostigmin, Edrophonium u hluboké blokády

Nežádoucí účinky NMBA

Anesteziologická mortalita svalových relaxancií d-TBC, GAL, SUX) : Beecher a Todd pacientů s relaxací 6x vyšší mortalita !! 1:1560 (0,6/1000) „myorelaxační smrt“ 63% respirační systém 37% KVS

8,8 úmrtí do 24 hod / anestezií

Svalová relaxancia jako faktor anesteziologické morbidity/mortality DEPOLARIZAČNÍ hyperkaliemie sepse, denervace. popáleniny arytmie zástavy oběhu u sv. d. liberace histaminu vzestup IOP MH, rabdomyolýza NEDEPOLARIZAČNÍ liberace histaminu vagolyt./ganglioplegické účinky vliv na KVS reziduální kurarizace kumulace metabolitů neurotoxicita myopatie

Myorelaxancia - problémová farmaka Suxamethonium Vedlejší účinky ?, alergie ?, MH ??, zotavení do 10´ (???) Dávkování ? 0,5 -1 mg/kg aktuální t.v. Alergické reakce Relaxans ( celková vs kožní ) ?, rocuronium (33%), thiopental ? Maskovaná anestezie Monitorace relaxometrie, BIS, vs oxymetrie a kapnometrie, ETIG Reziduální kurarizace plicní komplikace, mortalita, morbidita Vs prolongované buzení PORC vs ekonomika Neostigmin (atropin) ???

65 Anafylaktické reakce při anestezii

66 Anafylaktické reakce - NMBA

Rizika residuální kurarizace Časté hypoxemické a hyperkapnické epidosdy Berg, Acta Anesth Scand 1997, Bissinger Phys Research 2000 Snížená citlivost periferních chemoreceptorů na hypoxii Eriksson, Acta Anaesth Scand 1992, Wyon 1999 Funkční postižení svalů faryngu a horního jícnu regurgitace a aspirace Eriksson Anesthesiology 1997 Častější plicní komplikace Berg, Acta Anesth Scand 1997 Klinické testy jsou nespolehlivé objektivní monitorace je nezbytná a bez ní je i nutná dekurarizace

Anesthesiology 2003; 98:1042–8 Residual Paralysis in the PACU after a Single Intubating Dose of Nondepolarizing Muscle Relaxant with an Intermediate Duration of Action Bertrand Debaene, M.D., François Donati, Ph. 45 % Výskyt PORC po anestezii, kdy je pacient pokládán za zotaveného = 58% (70/120) Murphy Anesth Analg 2005

Anesthesiology:Volume 87(5)November 1997pp Functional Assessment of the Pharynx at Rest and during Swallowing in Partially Paralyzed Humans: Simultaneous Videomanometry and Mechanomyography of Awake Human Volunteers Eriksson, Lars ; Sundman,

Antagonizace bloku

Rozšířené mýty mezi anesteziology Pooperační útlum dýchání souvisí s opioidy Neostigmin Nízké dávky (10-20mcg/kg) jsou dostatečné Účinek nastupuje dostatečně rychle (?) Vedlejší účinky existují, ale všeobecně je ignorujeme ( atropin) Monitorace Byli jsme bez monitorace, a budeme i po ní (obejdeme se proto bez ní i nadále)

Reverse nervosvalové blokády Otázky a Odpovědi Má se nervosvalová blokáda (vždy) antagonizovat ? Experti ji doporučují, pokud není objektivně prokázáno, že blok odezněl (Mirakhur, Miller) Je neostigmin spolehlivý? : Je-li podán během zotavení a v adekvátní dávce Výška běžné dávky? Vyšší než v ČR (40-70 mcg/kg) Maximální dávka ? 5mg

Limitace inhibitorů AChE Omezené možnosti inhibitorů AChE Vzestup koncentrace ACh je omezen 100% inhibicí enzymu Působení i mimo nervosvalovou ploténku (muskarinové) Desenzitizační (neostigminový) blok Důsledky Stropní efekt Pomalý nástup (neostigmin 7-11min) Neantagonizují hluboký blok nebo ATB blok Vedlejší účinky i přes použití vagolytik

Bez monitorace je vynechání reverse riskantní Residual curarization in the recovery room after vecuronium Baillard C et al:Brit J Anaesth, 2000, 84, Reversal of residual neuromuscular block with neostigmine at one to four hours after a single intubating dose of vecuronium J.E. Caldwell, Anesth Analg, 1995,80, Cammu G et al. Anesth Analg. 2006;102:

Inhibitory CHE nejsou ideální je třeba hledat alternativy IDEÁLNÍ ANTAGONISTA Universální Rychlý Reverse i hlubokého bloku Minimální cholinergní účinky Eliminace vagolytik Cenově dostupný

Dávkování neostigminu (US) reverse až při projevech nástupu spontánního zotavení podpůrná ventilace a péče o dýchací cesty až do úplného zotavení a obnovení normální dýchání jednorázová dávky neostigminu 2-3 mg s 0,6-1,2mg atropinu pomalu iv během 1 minuty doporučený poměr NEOSTIGMIN : ATROPIN je 1:3 maximální doporučená dávka 5mg supramaximální mělký hluboký

Periferní nervový stimulátor 4 záškuby1-3 záškubyŽádný záškub Fading 0 (TOF>0,4) Fading přítomen Neostigmin 0,015-0,025 mg.kg -1 Neostigmin 0,04 mg.kg -1 Neostigmin 0,05 mg.kg -1 Vyčkat do vybavitelnosti 2 záškubů

Kvantitativní monitorace ns přenosu TOF>0,9TOF 0,4-0,9TOF<0,4 nebo TOF count 2-3 TOF count 0 Reverse není nutná Neostigmin 0,015-0,025 mg.kg -1 Neostigmin 0,02-0,05 mg.kg -1 Reversi odložit do TOF count 2

Anton Bom, 2001 European Journal of Anaesthesia, Suppl. 2001, p 99 Hledání solvens pro aminosteroidy pro studie na hladkém svalstvu – dosavadní pufry o pH 4 CYKLODEXTRINOVÁ FORMULE Bupivacain Sufentanil Midazolam Propofol Piroxicam Vazba s jinými steroidy je nižší neobsahují N mají specifické proteinové přenašeče HYDROFILNÍ LIPOFILNÍ RENALNÍ EXKRECE NEMETABOLIZUJí SE

CHELAČNÍ REAKCE komplexové, enkapsulační reakce, host-hostitel antagonisace-neutralizace protamin-heparin Aktivní látka = guest Inaktivující látka= host Inaktivní komplex = host-guest A + RECEPOT = A-RECEPTOR A + B = A-B B + RECEPTOR  AB+RECEP|TOR 

Selective Relaxants Binding Agents (SRBA)

Alternativa reverse pro těžké časy