Princip transplantace krvetvorných buněk (HSCT)

Prezentace na téma: "Princip transplantace krvetvorných buněk (HSCT)"— Transkript prezentace:

1 Transplantace krvetvorných kmenových buněk (Hematopoietic stem cell transplantation- HSCT)

2 Princip transplantace krvetvorných buněk (HSCT)
Likvidace residuální choroby přípravným režimem (supraletální, myeloablativní cytostatická dávka) Repopulace kostní dřeně podanými krvetvornými buňkami:1. alogenními 2.syngenními, 3.autologními

3 Transplantace kostní dřeně (krvetvorných buněk)
Alogenní: 1. příbuzenská 2. Alternatívní dárci: HLA shodný nepříbuzný dárce Haploidentický dárce Autologní Tx: in vitro purging in vivo purging Syngenní Tx

4 Human Leukocyte Antigens HLA hlavní histokompatibilitní systém člověka

5 HLA oblast Geny HLA I. a II. Třídy
HLA oblast geny lokalizovány na 6. chromosomu (6p21) obsahuje více než 100 kódujících sekvencí nejvíce polymorfní oblast lidského genomu  Geny HLA I. a II. Třídy kódují transmembránové glykoproteiny, jejichž biologickou funkcí je alogenní restrikce

6 HLA (6p21) b2M: dlouhé raménko 15. chromosomu (15q2)
Lokalizace: krátké raménko 6.chromozómu (6p21) q p DRB2-8 DPB2 DPA2 DPB1 DPA1 DQB2 DQA2 DQB3 DQB1 DQA1 DRB1 DRB9 HLA-B HLA-C HLA-A DRA HLA II. třídy HLA I. třídy b2M: dlouhé raménko 15. chromosomu (15q2)

7 -B exprimují se na všech -C jaderných buňkách
Lokusy HLA I. třídy -A -B exprimují se na všech -C jaderných buňkách Lokusy HLA II. třídy -DRB1 -DRB3,4,5 -DQB1 -další (např. -DPB1) Exprese: B-lymfocyty aktivované T-lymfocyty monocyty makrofágy dendritické buňky

8 HLA a HSCT HvGR – reakce příjemce proti štěpu výsledně může způsobit odhojení štěpu = snaha eliminovat inkompatibilní buňky dárce imunitním systémem příjemce GvHD - reakce štěpu proti hostiteli výsledně může zásadně ovlivnit potransplantační stav pacienta = snaha eliminovat inkompatibilní buňky příjemce imunitním systémem dárce + GvL – reakce štěpu proti leukémii = snaha eliminovat přeživší nádorové buňky příjemce imunitním systémem dárce

9 Imunologická reaktivita při HLA inkompatibilitě
Host versus Graft Reaction HvGR Příjemce Dárce Příjemce Dárce GvHD Graft versus Host Disease

10 Kriteria pro shodu páru dárce/příjemce při HSCT v HLA oblasti
HR=high resolution, MR=medium resolution, MR/HR=medium/high resolution

11 Zdroje krvetvorných kmenových buněk
Kostní dřeň:

12 Zdroje krvetvorných kmenových buněk
Kostní dřeň: 10-20ml/kg Opakované punkce v obl. spina & crista iliaca posterior

13 Zdroje krvetvorných kmenových buněk
Kostní dřeň: 10-20ml/kg Opakované punkce v obl. spina & crista iliaca posterior Periferní krev po mobilizaci SC do krve (PBSC – peripheral blood stem cells)

14 HSCT v Evropě vs. 2006 Počet HSCT v r. 1990 Počet HSCT v r. 2006

15 Principy a fáze (autologní) transplantace krvetvorných kmenových buněk
Přípravný režim Odběr hem. kmenových buněk Myelo(imuno)-ablační terapie Návrat kmenových buněk Kostní dřeň PBSC (mobilizace) In vitro purging?? Rozmražení Zamražení

16 Mobilizace HSC do periferní krve
Autologní dárce (= pacient): např.- Cyklofosfamid 2,5g/m2 + G-CSF (filgrastim) 10µg/kg. Sklizeň (harvest): cca D8-D10 Alogenní dárce: G-CSF (filgrastim) 5 µg/kg s.c. D1-5, Sklizeň: obvykle D5 „kmenové“ buňky CD34+, Kvalita štěpu: CD34+ buňky >2,0x106/kg příjemce CFU-GM: >1,0 x105/kg příjemce Cílové množství: viz kvalita štěpu

17 Přípravné režimy Slouží k likvidaci reziduální choroby v klostní dřeni (myeloablativní režimy) a umožňují usídlení SC v příjemcově kostní dřeni (myeloablativní a nemyeloablativní režím) Myeloablativní přípravné režimy: TBI (10-15 Gy), TBI + cyklofosfamid, Busulfan + Cyklofosfamid, BEAM (BCNU, Etoposid, ARA-C, Melfalan) Nemyeloablativní režimy: např. Fludarabin + Busulfan + ATG Transplantace s použitím nemyeloablaztivního režimu: RIC (reduced intenzity conditioning)

18 Komplikace alo TKD akutní forma GVHD (Graft versus Host Disease): I-IV VOD: venookluzivní choroba jater (dnes: SOS – sinusoidální obstrukční syndrom) Akutní alveolitida (TBI) infekce : HSV, CMV, VZV, Adenovirus Candida sp, Aspergillus sp, chronická GVHD

19 Prevence a léčba GVHD 1. HLA matched donnor
2. Prevence: např. metotrexat + cyclosporin A Léčba akutní GVHD High dose myethylprednisolon, antilymfocytární globulin (ALG), atd

20 Nové směry v transplantační léčbě
Alogenní transplantace: RICT (Reduced Intensity Conditionning Transplantation) Využití GVL efektu, nízká časná mortalita Indikace: AL a vysokým rizikem akutních komplikací, CLL (častý vyšší věk pacientů) u ML stále experimentální, nejvíce KS: neresponsivní HD, PTCL (angioimunoblastcký T-NHL)

21 Alogenní vs. Autologní transplantace u NHL
Alogenní (HLA ident) mortalita až 30% morbidita: chron. GVHD Relaps: 18-24% GVL efekt + jen 30% pacientů Autologní mortalita < 5% morbidita minimální Relaps: 38-69% (kontaminace štěpu?) GVL efekt: není

22 Alogenní transplantace kostní dřeně
HLA shodný sourozenec: genotypická shoda: 30% 1 Ag neshoda u sourozence alternativní dárci Fenotypicky shodný nepříbuzný dárce (MUD) Haploidentický dárce příbuzný: rodič, potomek

23 Indikace pro alogenní transplantace krevtvorných buněk
Obecně: dobrý performance status, obvykle věk < 60 let Chemosenzitvní onemocnění Hematologické malignity Aplastická anémie Vrozený imunodeficit a dědičné poruchy metabolismu Autoimunitní onemocnění

24 Hematologické malignity – indikace k aloSCT
AML v 2. remisi nebo AML v 1. remisi s vysokým rizikem relapsu (např. komplexní změny karyotypu) ALL Ph + v 1. remisi, ALL ve 2. remisi CML: resistentní na TKI (např. mutace T315I) CLL – rezistetní na fludarabin Hodgkinův lymfom: opakovaný relaps Nehodgkinský lymfom: chemosenzitivní opakovaný relaps

25 Indikace k autologní HSCT
Mnohočetný myelom v 1. i 2. linii léčby Agresivní NHL (DLBCL) v 2. remisi Folikulární lymfom nebo MZL 2. (3.) remisi Hodgkinův lymfom ve 2. remisi MCL v 1. remisi PTCL v 1. a 2. remisi V rámci klinických studií: DLBCL v 1. remisi Autoimunitní onemocnění (Roztroušená skleróza)

26 Fáze autologní transplantace krvetvorných buněk
1. Indikace 2. Konvenční terapie (salvage) 3. Stimulace PBPC (peripheral blood progenitor cells) (± purging in vitro) 4. HD-chemo/radiotherapy (přípravný režim- conditioning) 5. Transplantace (reinfuze) PBPC 6. Podpůrná léčba

27 Indolentní lymfomy (FL),
Přípravné režimy Agresivní NHL, HD: BEAM (BCNU, etoposid, ARA-C, melfalan) CBV (Cyklofosfamid, BCNU, VP-16) Indolentní lymfomy (FL), TBI +: Cy, VP-16

28 Autologní Tx, agresivní NHL, chemosenzitivní relaps
Parma study (Philip et al., NEJM, 1995) 2x DHAP 4X DHAP HD chemo+ BMT 12% EFS let %EFS 32% OS %OS (p=0.04)

29 Nové směry v transplantační léčbě ML I
Monoklonální protilátky anti CD-20: Rituximab jako purging in vivo před sběrem PBPC, jako součást přípravného režimu0 Zevalin (90Y) jako součást předtransplantační přípravy (conditioning)