Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Metabolismus myokardu VKP 22. 3. 2010. Energetická homeostáza Mlinar B, 2007.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Metabolismus myokardu VKP 22. 3. 2010. Energetická homeostáza Mlinar B, 2007."— Transkript prezentace:

1 Metabolismus myokardu VKP

2 Energetická homeostáza Mlinar B, 2007

3 Vnímání inzulinových signálů v hypotalamu Mediobazální hypotalamus-nucleus arcuatus= primární receptivní oblast pro inzulin a leptin 2 typy neuronů: Orexigenní [NPY(=neuropeptid Y)/AGRP (=agouti- related peptide)  Anorexigenní [POMC(proopiomelanokortin)/CART (cocaine- amphetamine-related transcript 

4 Preference energetických substrátů v myokardu Fetus a novorozenec-glykolýza Dospělý jedinec-FFA Dospělý jedinec s ICHS: anaerobní glykolýza Dospělý člověk s DM: FA oxidace Dospělý člověk se srdeční hypertrofií: glykolýza Dospělý člověk se srdečním selháním: glyko- a lipotoxicita?

5 Interakce faktorů účastnících se v řízení energetické rovnováhy u člověka (von Haehling, 2007)

6 Patofyziologické mechanismy vedoucí k srdeční lipotoxicitě. (A) Zvýšený příjem tuku, hepatická lipogeneze a lipolýza vedou ke zvýšeným hladinám cirkulujících volných mastných kyselin (FFA) a triglyceridů. Obezita a inzulínová rezistence mění signalizaci adipokinů. (B) Změny cirkulujících FFA a signálních molekul vedou ke zvýšenému vychytávání FA, poklesu jejich oxidace a zvýšené syntéze toxických lipidových meziproduktů v srdci. (C) Tyto molekulární změny v konečné fázy přispívají k rozvoji srdeční steatózy, kontraktilní dysfunkce, mitochondriální dysfunkce, dysfunkcedysfunkce endoplasmatického retikula a apoptóze (Wende AR., Abel, ED: Lipotoxicity in the heart, Biochimica et Biophysica Acta 1801 (2010) )

7

8 Kompetice glukózy a volných mastných kyselin v srdeční buňce

9 Nárůst vychytávání glukózy myokardiální buňkou, způsobený nezávisle insulinem a ischemií PDK 1-4 PDP 1-2

10 Glukotoxicita a lipotoxicita v myokardu při nadbytku glukózy a volných mastných kyselin

11 Diabetická nemioc myokardu (DMD) Diabetická srdce mají primární defekt ve stimulaci glykolýzy a oxidaci glukózy. Primární příčinou je zřejmě odchylka v řízení pohybu glukózy v myokardiálních buňkách v důsledku deficitu GLUT1 a GLUT4 nebo v jeho inhibici excesivním nárůstem oxidovaných FFA a následným deficitem karnitinu. Bioenergetika myocytů je dále ovlivněna poruchami homeostázy kalcia (redukce Na+/K+ a Na+/Ca++ ATPáz) a deficitem myosinu.

12 Inzulínová rezistence Myokardiální onemocnění spojené s anbormálním metabolismem je možno najít u pacientů s diabetem, hypertenzí, obézních a s metabolickým syndromem. Endoteliální dysfunkce, změny modulace autonomního NS a zánětlivé procesy mohou dále hrát roli v rozvoji inzulínové rezistence. Inzulínová rezistence vede k časným diastolickým abnormalitám LK u hypertenze a obezity.

13 Mechanismy srdeční dysfunkce indukované FA u diabetu: Zvýšené vychytávání FA kardiomyocyty zakládá vysfunkci kardiomyocytů několika mechanismy: Zvýšené tvorba ROS v cytosolu a v mitochondriích Zvýšený ER stress Tvorba ROS v důsledku zvýšeného vychytávání FA vede k uncouplingu mitochondrií a redukci produkce mitochondriální ATP FFA: free fatty acids; ROS: reactive oxygen species; ER: endoplasmic reticulum; Cyt. C: cytochrome c; FAOX: Fatty acid oxidation

14

15 K předchozímu obrázku Schematické shrnutí mechanismů lipotoxicity: (A) Transgennní modely zvýšeného vychytávání a uvolňování lipidů (B) mechanismy zahrnují: pokles mitochondriálního couplingu a oxidační kapacity, stres ER, změny složení membrány a její funkce, změněné genetické exprese prostřednictvím podpory uvolnění ligand pro transkripční faktory (např. PPAR). (C) Akumulace toxických meziproduktů vede až k buněčné smrti. ACS, acyl-CoA synthase; FATP, fatty acid transport protein; LpL, lipoprotein lipase; DIO, diet-induced obesity; ROS, reactive oxygen species; DAG, diacylglyerol; IMTG, intramyocellular triglycerides; ER, endoplasmic reticulum; FA, fatty acid; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptors. Figure was produced using Servier Medical Art (www.servier.com).

16 Myokardiální lipotoxicita u diabetu DM typu 2 většinou asociován s obezitou, což vede myokardiální lipotoxicitě. Ta navozuje apoptózu buněk a k srdeční dysfunkci. Diabetes, obezita, inzulínová resistence a porucha glukózové tolerance vedou ke zvýšení obsahu lipidů v myokardu, které je nezávislé na hladinách triglyceridů v cirkulaci. Tato intrakardiální akumulace triglyceridů souvisí s rozvojem diastolické, ne systolické dysfunkce. Není jisté, zda tatio akumulace je kauzální, nebo zda se jedná o marker metabolického prostředí v myokardu. U pacientů (i obézních) s dobře kompenzovaným diabetem nižší výskyt.

17 Mitochondriální dysfunkce u diabetu Redukce spotřeby kyslíku mitochondriemi Zvýšená produkce H2O2. Defekt mitochondriálního ATP- senzitivního K+ kanálu, který snižuje schopnost prekondiciování myokardu a tím zvyšuje riziko myokardiálního infarktu myokardu.

18 Hypertrofie levé komory u DM Je nezávislý rizikový faktor srdečního selhání srdečního selhání, který se objevuje u DM 2 nezávisle na krevním tlaku. Je publikován vztah mezi tloušťkou LK u žen s diabetem, nebo asociace u obou pohlaví. Změny v geometrii srdce patří zřejmě k dlouhodobým efektů, asociavaným s DM 2 Obezita podporuje koncentrickou hypertrofii LK nezávislou na hypertenzi Cytokiny produkované v tukové tkáni: leptin je asociován se srdeční hypertrofií u obézních jedinců (tvorba ROS pod vlivem ET-1 Resistin (makrofágy tukové tkáně) indukuje hypertrofii cardiomyocytů in vitro via IRS-1 a MAPK cestou. Korelace mezi cirkulujícím interleukinem 6 a rizikem srdečního selhání spojeného s obezitou. Inzulínová rezistence a hyperinsulinémie korelovány se zvýšeno masou levé komory, srdeční hypertrofií, obezitou a zvýšeným rizikem srdečního selhání. Nárůst aktivity PI3K aktivity asociované s IRS1. Insulinová signalizace zřejmě působí jako růstový faktor pro srdeční tkáň, protože delece inzulínového genu vedou k redukce velikosti srdce.

19 Buněčná smrt u DM U diabetických pacientů bez známek ischemické choroby srdeční zvýšený výskyt apopotické i nekrotické smrti všech typů srdečních buněk. Koexistence diabetu a hypertenze zvyšuje podíl nekrózy, ale nikoliv apoptózy. Activace systému renin-angiotensin system (RAS) vede ke zvýšení oxidativního stresu, apoptózy a nekrózy v kardiomyocytech a endoteliích pacientů s diabetem a konečným stadiem srdečního selhání

20 Intersticiální fibróza u DM Diabetická kardiomyopatie je charakterizována intersticiální a perivasculární fibrózou. Mechanismus ne zcela jasný: Nárůst denzity TGFβ1 receptoru II v diabetickém myokardu. (Gen pro TGFβ je zvýšeně exprimován u diabetu).

21 Změny srdeční funkce u DM Diastolic dysfunkce (DD) Diabetická cardiomyopatie je charakterizována DD (40-75% všech pacientů s s DM 1a DM 2 bez CAD), která může předcházet rozvoji SD. Indexy pro DD jako E/E’ a E/A poměry1 (kde E a A jsou „mitral peak velocity“ časného a pozního plnění komor a E’ je časně diastolická mitrální anulární rychlost) jsou změněny u pacientů s DM Příčiny: akumulace lipidů, alterace homeostázy kalcia. Systolická dysfunkce (SD) SD se manifestuje později, obvykle po rozvoji DD. Vyskytuje se až u 24% diabetiků bez CAD a hypertrofie LK.

22 Snížení kontraktilní rezervy u DM Dysfunkce levé komory indukovaná cvičením: porucha inervace srdečního sympatiku?

23 Změny v srdečním metabolismu u DM Snížená utilizace substrátu U diabetu vyšší koncentrace cirkulující glukózy a FFA. Srdce zvyšuje utilizaci FFA, tak jak klesá utilizace glukózy. U lidí s DM typ 2 a srdečním selháním byla prokázána myokardiální lipotoxicita s aktivací cílového genu pro PPAR alfa karnitin palmitoyl-transferázy 1 (svalové izoformy, mCPT1), který reguluje mitochondriální vychytávání FA. U pacientů s DM a srdečním selháním prokázána down regulace GLUT4 a MEF2C mRNA oproti pacientů se srdečním selháním bez diabetu. Protože jen FA jsou nedostatečné, u diabetických srdcí pozorujeme zvýšenou oxidaci FA, často doprovázenou nárůstem spotřeby kyslíku myokardem a redukovaným srdečním výkonem, což pozorujeme také u pacientů s obezitou nebo inzulínovou rezistencí

24 Systém renin-angiotensin-aldosteron RPR, renin/prorenin receptor; Mas, mas oncogene, receptor for Ang 1–7; AT2R, angiotensin type 2 receptor AT1R, angiotensin type 1 receptor, IRAP, insulin-regulated aminopeptidase; Ang IV receptor AMPA, aminopeptidase A; AMPM, aminopeptidase M; ACE, angiotensin-converting enzyme; ACE2, angiotensin-converting enzyme 2; NEP, neutral endopeptidase.

25 Systém renin-angiotenzin-aldosteron a jeho receptory

26 I/D ACE - genotyping ID II DD

27 I/D ACE, nemoc koronárních arterií a diabetes mellitus

28

29

30 Děkuji vám za pozornost


Stáhnout ppt "Metabolismus myokardu VKP 22. 3. 2010. Energetická homeostáza Mlinar B, 2007."

Podobné prezentace


Reklamy Google