Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

RNDr Z.Polívková Přednáška č.438 - kurz: Dědičnost Odchylky od mendelovské dědičnosti Imprinting, dynamické mutace.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "RNDr Z.Polívková Přednáška č.438 - kurz: Dědičnost Odchylky od mendelovské dědičnosti Imprinting, dynamické mutace."— Transkript prezentace:

1 RNDr Z.Polívková Přednáška č kurz: Dědičnost Odchylky od mendelovské dědičnosti Imprinting, dynamické mutace

2 Klasická mendelovská genetika = stejná exprese homologních alel zděděných po otci i po matce za normální situace jsou exprimovány obě alely genu (autozomální dědičnost) Vyjímka: Imprintované geny - ovlivnění exprese děděním po matce nebo po otci, za normální situace monoalelická exprese z alely určitého rodičovského původu

3 Imprinting genů = mechanismus regulace genové exprese w geny s monoalelickou expresí w exprese z alely určitého rodičovského původu w alela aktivní- exprimovaná w alela neaktivní - imprintovaná w imprinting spojen s metylací DNA a dalšími změnami chromatinu abnormality imprintingu - lidské patologie

4 Důkazy existence imprintingu: příklady patologií: Hydatiformní mola částečná = triploidie s nadpočetnou otcovskou sadou chromozomů Hypotrofie placenty = triploidie s nadpočetnou sadou mateřských chromozomů Kompletní mola - diploidní, obě sady chromozomů otcovského původu = uniparentální dizomie (duplikace jádra spermie, jádro vajíčka zničeno) Ovariální teratom - partenogenetický vznik-dělením vajíčka bez oplození

5 Závěr: na počátku embryonálního vývoje: aktivní otcovský genom (otcovské alely) se přednostně uplatňuje při vývoji obalů aktivní mateřský genom (mateřské alely) se přednostně uplatňuje při vývoji embrya = imprintované geny

6 Imprinting a genetické syndromy Prader-Willi syndrom (PWS) klinické příznaky: obezita, malý vzrůst, malé ruce a nohy, hypotonie, hypogonadismus, mentální retardace Angelman syndrom (AS) „ happy pupet syndrome“ klinické příznaky: dysmorfie obličeje, těžké opoždění vývoje, trhavé pohyby, záchvaty nepatřičného smíchu

7 PWS AS

8 Delece 15q11-13 Wysis

9 PWS AS delece 15q11-13 na otcovském chromozomu na mateřském chromozomu UPD (uniparentální dizomie) mateřská otcovská mutace mateřské aktivní alely porucha imprintingu mateřský imprint otcovský imprint na obou chromozomech na obou chromozomech v PWS oblasti v AS oblasti UPD = oba chromozomy 15 od jednoho rodiče

10 PWS AS ztráta funkce aktivních alel v PWS oblasti alel v AS oblasti funkční nullizomie v proximální oblasti 15 chromozomu dvě sousední oblasti genů opačně imprintované PWS oblast - aktivní otcovské alely AS oblast - aktivní mateřské alely

11 Imprintované geny na chromozomu č.15 normální stav pat mat SNRPN ZNF127 } } PWS geny AS gen(y) aktivní otcovská alelaaktivní mateřská alela „tichá´= imprintovaná otcovská alela „tichá´= imprintovaná mateřská alela UBE3A

12 Delece u PWS a AS pat mat PWS AS Delece otcovských aktivních alel u PWS Delece mateřské aktivní alely u AS

13 UPD - Uniparentální disomie u PWS a AS mat mat pat pat UPD Uniparentální disomie mateřská u PWS otcovská u AS PWSAS

14 Mutace u AS AS mutovaná aktivní mateřská alela u AS

15 Chybný imprint – porucha řídícího centra imprintingu pat mat PWS AS mateřský imprint PWS genů na obou chromozomech u PWS otcovský imprint AS genu na obou chromozomech u AS

16 Imprinting a Beckwith-Wiedeman syndrom EMG sy - exomphalos-macroglossia-gigantism Klinické příznaky: makroglosie, omfalokéla, visceromegalie, nadměrný vzrůst, kožní rýhy na ušním boltci, hypoglykémie v neonatálním období riziko nádorů (Wilmsův tu aj.) imprintované geny na 11p15: IGF2 - exprese z otcovské alely H19 - exprese z mateřské alely p57 - exprese z mateřské alely ?

17 Příčiny BWS 1. otcovská duplikace 11p (2 x IGF2) 2. otcovská UPD (2 x IGF2) 3. delece, translokace mateřské aktivní alely H19→ aktivace mateřské alely IGF2 (společný “enhancer“) 4. chybný imprint = bialelická exprese IGF2 patogeneze choroby - nadměrná dávka IGF2 produktu (růstový faktor), ev. chybění produktu H19, ev.další??

18 normální stav BWS oblast 11p15 pat mat 1. otcovská duplikace aktivní a neaktivní otcovské alely aktivní a neaktivní mateřské alely IGF2 H19 IGF2 H19

19 pat pat mat 2. otcovská UPD 3. del,transl.,mutace mateř.alely H19→ exprese mateř.IGF2 pat mat 4. chybný imprint bialelická exprese IGF2 IGF2 H19 IGF2 H19

20 I mprinting a nádory Příčiny nádorů: zděděné nebo indukované mutace = ireversibilní změny - protoonkogenů, nádorových supresorových genů (genů regulujících buněčné dělení a diferenciaci) epigenetické změny = změny v metylaci (imprintingu) těchto genů např. inaktivace tumor supresorových genů nebo aktivace protoonkogenů

21 př. Wilmsův tumor (WT) lokus 11p13 - asociace s WAGR (WT, aniridie, anomalie urogenitálu, MR) WT1 - tu su gen - bialelická exprese ale u někt.osob a v někt. tkáních imprintován = polymorfismus imprintingu = predispozice k nádoru !! lokus 11p15 - asociace s BWS IGF2 - růst.faktor- monoalelická exprese v ledvinách bialelická exprese u WT aj. (LOI = „loss of imprinting“) - onkogen H19 - onkofetální RNA-exprese v embryogenezi-funkce? ztráta exprese H19 u WT s bialelickou expresí IGF2 p57 KIP2 - inhibitor cyklin dependentní kinázy redukovaná exprese u WT a plic tu

22 Imprinting spojen s metylací - neaktivní alela = metylovaná imprintované protoonkogeny - porucha imprintingu → aktivace imprintované alely (bialelické exprese) = onkogeny imprintované tumor supresorové geny- vyšší vnímavost k nádorům - stačí ztráta 1 alely = ztráta funkce genu Knudsonova dvouzásahová teorie inaktivace tu su genů: 1.stupeň: mutace zárodečná nebo somatická, ev.imprinting 2.stupeň: - ztráta heterozygozity (LOH)- mutací

23 Imprinting a nádory Polymorfismus imprintingu někt. genů v populaci př.nádorové supresorové geny WT1(11p13), IGF2R(6q26- inaktivován v různých nádorech= receptor – role v intracelulární degradaci IGF2) většina lidí bialelická exprese ale u některých lidí monoalelická (imprintovány) imprinting těchto lokusů = predispozice tu metylace je reverzibilní - možnost terapie nádorů způsobených aberantní metylací??

24 Imprinting: mechanismus regulace genové exprese tkáňově, časově, druhově specifický polymorfismus imprintingu (interindividuální rozdíly) imprintované geny: funkce v regulaci růstu, buněčného dělení, diferenciaci geny kodují: růstové faktory, receptory růstových faktorů, regulační proteiny, transkripční faktory, proteiny účastnící se splicingu role v embryonálním vývoji bialelická exprese v určitém stadiu vývoje? reversibilita imprintingu

25 Imprinting spojen s metylací s deacetylací histonů a změnami v struktuře chromatinu, které způsobí nepřístupnost pro transkripční faktory

26 Abnormality imprintingu spojeny s abnormalitami růstu a vývoje, chování, vznikem nádorů chybění exprese (z důvodů mutace, delece, deficience) genu s expresí pouze jedné alely specifického rodičovského původu nebo nadměrná exprese (duplikace, ztráta kontroly imprintingu vedoucí k bialelické expresi) genu normálně monoalelicky exprimovaného

27 Uniparentální dizomie= přítomnost dvou homologních chromozomů od jednoho rodiče Mechanizmy vzniku UPD : 1. ztráta chromozomu z trizomické zygoty 2. gametická komplementace - splynutí nulizomické a dizomické gamety 3. duplikace chromozomu monozomické zygoty 4. postzygotická nondisjunkce a duplikace nebo mitotická rekombinace Důsledek UPD: abnormality vývoje v případě, že chromozomy obsahují imprintované geny

28 Důkazy existence UPD: přenos hemofilie z otce na syna - (zygota XXY a ztráta mateřského X chromozomu) mateřská UPD u PWS, otcovská u AS placentární mozaicismus trizomie 15 v CVS, nepotvrzený v AMC a krvi plodu - dítě s PWS přenos balancované translokace 22/22 v balancované podobě na potomka - ztráta volného 22.chromozomu z trizomické zygoty homozygotní výskyt inverze na chromozomu 4 u dcery matky heterozygotní pro tuto inverzi

29 Původ uniparentální dizomie z trizomické zygoty trizomická zygota ztráta chromozomu uniparentální dizomie normální stav

30 fertilizace dizomické a nulizomické gamety Původ uniparentální dizomie komplementace gamet

31 Původ uniparentální dizomie duplikace chromozomu monozomické zygoty monozomická zygota duplikace chromozomu

32 Původ částečné izodizomie - postfertilizační chyba mitotická rekombinace nondisjunkce a duplikace normální zygota-dizomická

33 Dynamické mutace

34 Fragilní X = X vázaná MR u ♂ Fragilní místo v Xq273 = FRAXA Klinické příznaky: MR, protáhlý obličej, hrubé rysy, velké uši, makroorchidismus Zvláštnosti: část ♀ - přenašeček – MR (asi 30%) existence fra X ♂ bez MR (asi 20%) progrese manifestace z generace na generaci

35

36

37 Molekulární podstata mutace Nestabilní element (CCG) n /(GGC) n v FMR1 genu na Xq Normální populace 6-50 kopií Premutace (bez MR) kopií = nestabilní Plná mutace kopií → zvýšená metylace DNA → zástava transkripce FMR1 genu → MR

38 Zvětšení elementu pouze při přenosu ženou (determinace v oogeneze) Při přenosu mužem do další generace se délka opakování nemění Predisponovaná alela = čisté CCG opakování bez přerušení AGG triplety Délka opakování koreluje s cytogenetickou expresí a intelektem

39 Vznik mutace postupný přes premutaci = dynamická mutace Normální počet kopií → premutace → plná mutace normální ♀ nosičky MR asymptomatičtí ♂ pouze z premutace u ♀ Zvětšení amplifikátu v časném embryonálním vývoji (podmíněno v gametogenezi) – somatická heterogenita ve velikosti elementu, stupni metylace – existence osob= mozaik plné mutace a premutace

40 Dvě skupiny mutací: 1.Amplifikace v nekodující – netranslatované oblasti genu (promotor, intron) → ztráta funkce Fragilní X (CCG/GGC), myotonická dystrofie (CTG), Fridreichova ataxie (GAA) 2. Amplifikace v exonu (obvykle CAG) → gen je transkribován → abnormální protein Huntingtonova choroby (HD) - abnormální protein huntingtin – inaktivace asociovaných proteinů

41 Expanze tripletů závisí na pohlaví přenášejícího rodiče: Fra X, myotonická dystrofie – zvětšení amplifikátu při přenosu matkou HD – expanze při přenosu otcem (časnější nástup choroby)

42 Specifika dynamických mutací: homogenita – není více alel somatická variabilita – různý počet kopií v různých tkáních efekt rodičovského původu na manifestaci choroby (stupeň postižení, věk nástupu choroby odchylky od mendelovské dědičnosti (expresivita, penetrance) nejsou nové mutace – vznik postupný přes premutaci – familiární choroby expresivita závisí na počtu opakování anticipace = zhoršování klinických příznaků z generace na generaci

43 Postzygotický původ amplifikace na chromozomu určitého rodičovského původu - determinováno v gametogenezi

44 - prezentace - doplňkový materiál k cytogenetice Thompson &Thompson: Klinická genetika, 6.vyd. Kap.5: Typy monogenní dědičnosti: Atypické způsoby dědičnosti: Neobvyklé způsoby dědičnosti v důsledku genomového imprintingu Kap.9: Základy klinické cytogenetiky: Vlivy rodičovského původu: Genomový imprinting Imprinting genů a lidské patologie, Z.Polívková, Čas. Lék. čes.144, , 2005

45


Stáhnout ppt "RNDr Z.Polívková Přednáška č.438 - kurz: Dědičnost Odchylky od mendelovské dědičnosti Imprinting, dynamické mutace."

Podobné prezentace


Reklamy Google