Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Nemoci způsobené patologickou konformací proteinů Amyloid Alice Skoumalová.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Nemoci způsobené patologickou konformací proteinů Amyloid Alice Skoumalová."— Transkript prezentace:

1 Nemoci způsobené patologickou konformací proteinů Amyloid Alice Skoumalová

2 Teoretický model zavinování: (hiearchický)  tvorba lokálních sekundárních struktur  tvorba terciárních struktur (subdomény, domény)  stabilní konformace

3 Globální minimum (nativní stav) Lokální minima (alternativní konformace)  Protein se skládá tak, aby byla co nejmenší jeho volná energie  Existuje však několik alternativních konformací ! Alternativní konformace: Různé funkce proteinu Patologický protein Termodynamický model skládání proteinu:

4 α-helix β-skládaný list Normální protein (nativní struktura) Protein způsobující onemocnění (patologická konformace) konformační změna Agregace Toxická aktivitaZtráta funkce Konformační změna:  změna sekundární, terciární a kvartérní struktury proteinu, aniž by se změnila primární struktura  protein získává toxickou aktivitu nebo ztrácí přirozenou funkci

5 Nemoci způsobené patologickou konformací protein (PCD) = nemoci vyplývající z poruch konformace proteinů  Společný znak nemocí způsobených patologickou konformací proteinů je tvorba struktur β-skládaného listu  Tvorba β-skládaného listu je obvykle stabilizována oligomerizací a agregací proteinu  Důsledkem tohoto procesu vznikají depozita amyloidu podobných agregátů v nejrůznějších orgánech, dochází k jejich poškození a ztrátě funkcí Konformační defekt způsobuje nemoc! (nemoci způsobené patologickou konformací proteinů)

6 NemociProteiny Alzheimerova chorobaAmyloid-β Parkinsonova chorobaα-Synuclein Diabetes mellitus typ II.Amylin Amyotrofická laterální sklerosaSuperoxid dismutasa Amyloidosa spojená s hemodialisou β2-mikroglobulin Cystická fibrosaCystická fibrosa transmembránový regulátor (chloridový kanál) Srpkovitá anémieHemoglobin Hungtingtonova chorobaHuntingtin Creutzfeldt-Jakobova nemocPrion protein Amyloidosy10 různých proteinů

7 Konformační hypotesa Polymerizační hypotesa Konformačně-oligomerizační hypotesa  agregace nastartuje konformační změny proteinů  konformační změny jsou nezávislé na agregaci, která může následovat  strukturální změny vedou ke vzniku nestabilního intermediátu, který spouští oligomerizaci, a ta je nutnou podmínkou pro stabilizaci konformačních změn Hypotézy patogeneze PCD:

8 Protein s patologickou konformací Mutace (familiární) Chyba v procesu skládání (sporadické) Degradace (systém kontroly kvality proteinů) 1.Chaperony 2. Systém ubikvitin proteasom Rozpoznání Creutzfeldt-Jakobova nemoc Alzheimerova choroba Osud proteinu s patologickou konformací:

9 Systém kontroly kvality proteinů

10 DNA RNA Ribosom Nativní proteinProtein s patologickou konformací Chaperony Ubikvitin ATP Degradovaný protein Ztráta funkce (Cystická fibrosa) Proteasom Agregát/fibrilární amyloid Chaperony Toxická bílkovina (Alzheimerova choroba) Ukládání (Amyloidosy)

11 Důsledek patologické konformace proteinů Vznik toxické bílkoviny Neurodegenerativní onemocnění (Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Hungtingtonova choroba)  chronická, progresivní onemocnění  ztráta neuronů, kumulace patologických proteinů a vznik agregátů Ztráta funkce Cystická fibrosa  mutace genu pro chloridový kanál Ukládání Amyloidosy  fibrily nejsou toxické, ale nerozpustné  ukládání způsobuje poškození tkání

12 Chaperony  pomáhají získat proteinům 3D strukturu  chrání před vznikem patologických konformací 1.Molekulární Rozpoznávají patologický protein, vážou se na hydrofobní povrch a inhibují agregaci. Patří se hlavně tzv. heat shock proteiny (vznikající při tepelném poškození)-chrání před denaturací. 2.Chemické Upravují podmínky uvnitř buněk, stabilizují proteiny proti tepelné a chemické denaturaci (glycerol). 3.Farmakologické Váží se na specifickou konformaci, stabilizují ji. Prevence před proteosomální degradací.

13 Molekulární chaperony Hsp 70 - nově syntetizované proteiny:Chaperoniny - špatně zavinuté proteiny:

14 Možnosti terapie PCD  Inhibice a opravení konformačních změn  Vývoj nových peptidů (β-sheet breakers)  Chaperony: důležitá úloha v kontrole zavinování, experimentálně studovány

15 Amyloid  agregovaná proteinová struktura složená z nerozvětvených mikroskopických fibrilů, která se ukládá ve tkáních ve formě deposit a je spojená s různými chorobami  pojem amyloid se nevztahuje na určitý protein či sekvenci, ale vyjadřuje typ konformace nejrůznějších proteinů  struktura amyloidu je charakterizována přítomností zkřížených struktur β-skládaného listu  amyloid je patologická struktura vytvořená v důsledku molekulárního či buněčného stresu z proteinů, které jsou v nativním stavu funkční

16 Struktura amyloidních fibril  rovné, nerozvětvené, velikost A  složeny ze 2 až 6 protofilament (30-40A)  bohaté na struktury β-struktury (řetězec β-skládaného listu je kolmý na osu fibrilu, vzájemně jsou spojeny vodíkovými můstky) Amyloidní fibrily β 2 -microglobulinu

17 Amyloidní fibrily jsou tvořeny různými proteiny  Odlišnosti: velikost, struktura v nativním stavu, buněčná lokalizace, vlastnosti  Společný znak: struktura v agregátech (β-struktury) Nízký výskyt prolinu v proteinech tvořících amyloid (prolin se neslučuje s β- strukturou, což je dominantní struktura amyloidních fibril).

18 Toxicita amyloidních fibril  Ukládání velkého množství amyloidu ve tkáních a orgánech vede k poškození funkce (případ systémových amyloidos)  Poškození v důsledku relativně malého množství amyloidu (případ neurodegenerativních chorob) 1. Poškození způsobené imunitní reakcí na amyloidní deposita 2. Depolarizace membrán v důsledku poškození amyloidními fibrily 3. Doplňování jiných proteinů do proteinového agregátu a chybění jejich normální funkce 4. Poškození nebo přesycení buněčného aparátu pro odstranění poškozených proteinů (systém ubikvitin-proteasom, chaperony)

19 PolypeptidPostižené orgány TransthyretinSrdce, ledviny, periferní neuropatie Sérový amyloid ALedviny, periferní neuropatie Lehký řetězec imunoglobulinuLedviny, srdce Těžký řetězec imunoglobulinu Slezina β2-mikroglobulinSyndrom karpálního tunelu, osteoartropatie Ostrůvkový amyloidový polypeptidPankreatické ostrůvky Fibrinogen α-řetězecLedviny Apolipoprotein A1Periferní neuropatie, játra Atriální natriuretický peptidSrdce Amyloid β (Aβ)Mozek (Alzheimerova choroba, cerebrální amyloidní angiopatie) α-SynukleinMozek (Parkinsonova choroba) HuntingtinMozek (Huntingtonova choroba) Prionový protein (PrP)Mozek (Creutzfeldt-Jakobova choroba, BSE) Cystatin C, GelsolinMozek (cerebrální amyloidní angiopatie) ABriMozek (britská familiární demence)

20 Molekulární faktory tvorby amyloidu  Abnormální zavinutí proteinu je klíčové pro tvorbu amyloidu  Stabilita proteinu (stálost nativní konformace proti abnormální) je důležitý faktor pro náchylnost k tvorbě amyloidu Destabilizační faktory: 1. Extrémní podmínky prostředí (např. kyselé buněčné kompartmenty) 2. Proteolytické štěpení proteinů (endogenní proteasy) 3. Mutace, které pozmění primární strukturu (mnoho amyloidos má familiární formu způsobenou mutací proteinovém prekursoru amyloidu)

21

22 Přehled nemocí způsobených amyloidem (amyloidosy) Systémové amyloidosy 1. Primární Neznámá příčina, abnormální produkce imunoglobulinů, nerozpustné fibrily ve tkáních a orgánech, poškození jejich funkce Poškozené orgány: jazyk, střevo, svaly, nervy, kůže, ligamenta, srdce, játra, slezina a ledviny 2. Sekundární V důsledku infekce, chronického zánětu, nádoru 3. Familiární Mutace proteinů způsobí jejich agregaci a ukládání ve formě amyloidu (např. transthyretin) Orgánové specifické amyloidosy Diabetes mellitus typ 2 (amylin) Alzheimerova choroba (Aβ) Parkinsonova choroba (α-synuklein) Huntingtonova choroba (huntingtin) Přenosné spongioformní encefalopatie (prion protein) Srdeční amyloidosa (PrP nebo transtyretin )

23 Opakování: 1.Popište termodynamický model skládání proteinu 2.Jak vypadá protein s patologickou konformací? Jakým mechanismem poškozuje organismus? 3.Osud patologického proteinu v buňce. 4.Co jsou to chaperony? 5.Možnosti terapie nemocí způsobených patologickou konformací. 6.Co je to amyloid? Které proteiny tvoří amyloid? Popište model vzniku amyloidních fibril. 7.Proč jsou amyloidní fibrily toxické?

24 Schémata použitá v prezentaci: Marks´ Basic Medical Biochemistry, A Clinical Approach, third edition, 2009 (M. Lieberman, A.D. Marks) Principles of Biochemistry, Third Edition, 2008 (D.J. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt)


Stáhnout ppt "Nemoci způsobené patologickou konformací proteinů Amyloid Alice Skoumalová."

Podobné prezentace


Reklamy Google