Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

N EMOCI ZPŮSOBENÉ PATOLOGICKOU KONFORMACÍ PROTEINŮ Jan ILLNER Alice Skoumalová.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "N EMOCI ZPŮSOBENÉ PATOLOGICKOU KONFORMACÍ PROTEINŮ Jan ILLNER Alice Skoumalová."— Transkript prezentace:

1 N EMOCI ZPŮSOBENÉ PATOLOGICKOU KONFORMACÍ PROTEINŮ Jan ILLNER Alice Skoumalová

2 NemociProteiny Alzheimerova chorobaAmyloid-β Parkinsonova chorobaα-Synuclein Diabetes mellitus typ II.Amylin Amyotrofická laterální sklerózaSuperoxid dismutáza Cystická fibrózaCystická fibróza transmembránový regulátor (chloridový kanál) Srpkovitá anémieHemoglobin Hungtingtonova chorobaHuntingtin Creutzfeldt-Jakobova nemocPrion protein Amyloidózy10 různých proteinů

3 Teoretický model zavinování (hierarchický):  tvorba lokálních sekundárních struktur  tvorba terciálních struktur (subdomény, domény)  stabilní konformace Termodynamický model: Protein se zavinuje tak, aby byla co nejmenší jeho volná energie: nativní stav Existuje však několik alternativních konformací: různé funkce proteinu patologický protein

4 Abnormální terciální struktura specifického proteinu způsobí patologickou konformaci α-helix β-skládaný list Normální protein (nativní struktura) Protein způsobující onemocnění (patologická konformace) konformační změna Agregace Toxická aktivita Neurodegenerativní choroby Ztráta funkce

5 Rozpoznání Degradace (systém kontroly kvality proteinů) 1. Chaperony 2. Systém ubikvitin proteasom Protein s patologickou konformací Mutace (familiární) Chyba v procesu skládání (sporadické)

6 Hsp 70 - nově syntetizované proteiny: (heat shock protein) Chaperoniny - špatně zavinuté proteiny: Hsp 60 Molekulární chaperony

7 DNA RNA Ribosom Nativní protein Protein s patologickou konformací Chaperony Ubikvitin ATP Degradovaný protein Ztráta funkce (Cystická fibróza) Proteasom Agregát/fibrilární amyloid Chaperony Toxická bílkovina (Alzheimerova choroba) Ukládání (Amyloidózy)

8 Důsledky patologické konformace proteinů: Vznik toxické bílkoviny neurodegenerativní onemocnění - chronické, progresivní onemocnění ztráta neuronů kumulace patologických proteinů vznik agregátů (Alzheimerova, Parkinsonova, Hungtingtonova choroba) Ztráta funkce cystická fibróza - mutace genu pro chloridový kanál Ukládání amyloidózy - fibrily nejsou toxické, ale nerozpustné ukládání způsobuje poškození tkání

9 Struktura amyloidních fibril  rovné, nerozvětvené, velikost 8-16 nm  složeny ze 2 až 6 protofilament (3-4 nm)  bohaté na β-struktury (řetězec β-skládaného listu je kolmý na osu fibrilu, vzájemně jsou spojeny vodíkovými můstky)

10 Molekulární faktory tvorby amyloidu  patologická konformace proteinu je klíčová pro tvorbu amyloidu  stabilita proteinu (stálost nativní konformace proti abnormální) je důležitý faktor pro náchylnost k tvorbě amyloidu Destabilizační faktory: 1. Extrémní podmínky prostředí (např. kyselé buněčné kompartmenty) 2. Proteolytické štěpení proteinů (endogenní proteázy) 3. Mutace, které pozmění primární strukturu (mnoho amyloidóz má familiární formu způsobenou mutací proteinovém prekursoru amyloidu) 4. Kontakt s lipidovou dvojvrstvou membrán (Aβ)

11 Tvorba amyloidu

12 Kontrola kvality proteinů

13 A LZHEIMEROVA CHOROBA

14 Charakterizace:  progresivní neurodegenerativní onemocnění  nejčastější forma demence spojená se stářím  celkový pokles kognitivních funkcí  afektivní poruchy a poruchy chování Diagnóza:  histologické vyšetření mozkové tkáně (senilní plaky, neurofibrilární tangly)  klinická kritéria:neuropsychologické vyšetření zobrazovací metody laboratorní testy  problematická diagnostika: symptomy společné pro další demence nebo se překrývají s projevy stárnutí Léčba: nemoc nelze zastavit, pouze zpomalit včasná diagnostika Příčina: nejasná; ukládání β- amyloidního peptidu, oxidační stres ??? Cíle výzkumu: vyvinout laboratorní testy (např. z krve nebo mozkomíšního moku), které by umožnily lepší diagnostiku

15 Typy a prevalence ACH v populaci sporadickáfamiliární  méně než 2 %  nástup před 65. rokem  většina  pozdější nástup  neznámé příčiny

16 Patologické znaky ACH Neurofibrilární tangly (klubka)  helikální filamenta tvořená z hyperfosforylovaného tau proteinu Amyloidní (senilní) plaky  fibrily β-amyloidního proteinu (Aβ)  abnormální zpracování APP (amyloidový prekurzorový protein)

17 Úloha amyloidu β v patogenezi ACH Snaha při výzkumu: snížit hromadění A β 42 inhibicí β- nebo γ- sekretáz, podporou α -sekretázy nebo zvýšení odstraňování A β 42 pomocí specifických protilátek

18 Jednotlivá stádia ACH Preklinická fáze: pouze mírné často přehlédnutelné příznaky o zapomínání nedávných událostí, časová a prostorová dezorientace, ztráta iniciativy Časná (prodromální) fáze: výraznější příznaky, nemocný nedokáže vykonávat řadu běžných každodenních aktivit o výrazné výpadky paměti, snížená schopnost postarat se sám o sebe bez pomoci, zhoršení řeči, nemocný se ztratí na známých místech Stádium demence: úplná závislost, kognitivní poruchy ústí v rozklad celé osobnosti o obtíže při příjmu potravy, neschopnost poznat členy vlastní rodiny, obtížná chůze, neudržení moči a/nebo stolice

19 patologické změny v mozku oxidační stres Úloha oxidačního stresu v patogenezi ACH

20 P RIONY A PRIONOVÁ ONEMOCNĚNÍ

21 Definice prionů  Priony jsou proteinové přenosné patogeny způsobující některé fatální neurodegenerativní choroby Creutzfeld-Jakobova nemoc kuru bovinní spongioformní encefalopatie  Prion je zkratka pro proteinaceous infectious particle (analogie virion) Jde o infekční agens, které nenese genetickou informaci uloženou v nukleové kyselině!  Priony jsou proteiny s patologickou konformací, které jsou schopny dále propagovat konformační změny nativních proteinů na abnormální struktury

22 PrP C Název PrP C (cellular) Normální protein Transmembránový glykoprotein (neurony, lymfocyty); funkce není známá; váže Cu 2+ Dominantní struktura α-helix Dobře rozpustný ve vodě Monomerní, snadno štěpen proteázami Kódován genem zvaným PRNP na chromosomu 20 PrP Sc Název PrP Sc (scrapie) Abnormální protein způsobující nemoc Stejná sekvence aminokyselin (primární struktura) Dominantní struktura β-skládaný list Nerozpustný ve vodě Multimerní, rezistentní k působení proteáz Když je v kontaktu s normálním proteinem PrP C, konvertuje ho na abnormální PrP Sc Tvoří agregáty (způsobují onemocnění a/nebo vznikají jako vedlejší efekt)

23 Molekulární model struktury: PrP C PrP Sc Převažuje α-helix (3x)β-skládaný list (40%), α-helix (30%)

24 Prionové agregáty

25 Prionové choroby: vzácná neurodegenerativní onemocnění sporadickéfamiliárnípřenosné  u starších lidí  rychlá progrese  CJD  vrozené  mutace PrP C genu na patologický PrP Sc  velmi vzácné  mediálně známé  BSE, kuru Creutzfeldt-Jakobova choroba  nejčastější prionové onemocnění  smrt přichází do 1 roku  neléčitelná choroba Kuru („roztřesený zimou a horečkou“)  prionové onemocnění mezi domorodci na Nové Guinei  kanibalismus: pojídání mozků mrtvých

26 Přenos prionů Přímý kontakt s infikovanou tkáníKonsumpce infekčního masa  z instrumentů mozkové chirurgie  rohovkové transplantáty  elektrodové implantáty  kanibalismus, nemoc kuru  požití masa z krav s BSE, vCJD Mechanismus přenosu prionů z trávicího traktu do mozku není znám! Hypotéza: Proteiny nejsou tráveny (rezistence k proteázám), ale jsou transportovány přes lymfatickou tkáň střeva (gut-associated lymphoid tissue)


Stáhnout ppt "N EMOCI ZPŮSOBENÉ PATOLOGICKOU KONFORMACÍ PROTEINŮ Jan ILLNER Alice Skoumalová."

Podobné prezentace


Reklamy Google