Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Farmakoterapie revmatických chorob Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc 3. LF, 2013.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Farmakoterapie revmatických chorob Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc 3. LF, 2013."— Transkript prezentace:

1 Farmakoterapie revmatických chorob Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc 3. LF, 2013

2 Farmakoterapie revmatických chorob revmatismus – historický pojem. označující onemocnění kloubů revmatická onemocnění – heterogenní skupina onemocnění (více než 120) postihujících pohybový aparát (většinou)

3 Farmakoterapie revmatických chorob bolest – společným symptomem všech těchto onemocnění zánětlivá onemocnění – RA, SLE.. degenerativní – OA mimokloubní revmatismus – fibromyalgie.. metabolická kloubní – dna metabolická kostní - OP

4 3 screeningové otázky

5 Příznaky revmatických onemocnění bolest ztuhlost otok deformity nestabilita ztráta funkce celkové příznaky (únava, teplota, deprese..)

6 Antirevmatika – klasifikace NSAID glukortikoidy chorobu modifikující léčiva: soli zlata chinoliny sulfasalazin imunosupresiva biologická léčba

7 Nesteroidní protizánětlivé látky -zlepší bolest, ztuhlost -částečně i akutní zánětlivé projevy -nezpomalují progresi chorob -protizánětlivý účinek nastupuje později a po vyšších dávkách než analgetický -záměna ne dříve než za 2-3 týdny

8 KLASIFIKACE ANALGETIK Kršiak 2013

9 Cyklooxygenáza -klíčový enzym v syntéze cyklických eikosanoidů -cox-1 = předem vytvořená izoforma -cox-2=indukovaná zánětlivými faktory (endotoxinem, cytokiny z leukocytů, makrofágů..)

10 Prostaglandiny kys. arachidonová vzniká z membránových fosfolipidů působením fosfolipázy A 2, kterou blokuje lipokortin (stimulovaný kortikoidy) z kys. arachidonové vznikají prostaglandiny, které jsou základními mediátory zánětu

11 KONSTITUTIVNÍ IZOENZYM INDUKOVANÝ IZOENZYM COX-1 COX-2 FYZIOLOGICKÉ FUNKCE ZÁNĚTLIVÁ ODPOVĚĎ OCHRANA ŽALUD. SLIZNICE ZÁNĚT ZVYŠOVÁNÍ KREVNÍHO PRŮTOKU BOLEST LEDVINAMI A VYLUČOVÁNÍ SODÍKU HOREČKA CYKLOXYGENÁZA COX NEOPIOIDNÍ ANALGETIKA – mechanismus účinku Inhibice COX-1 (NSA tlumící COX-1) riziko gastropatie Selektivní COX-2 inhibitoři: KOXIBY mnohem nižší riziko gastropatie Kršiak 2013

12 tromboxan A 2 zvyšuje shlukování trombocytů Kys. arachidonová prostacyklin PGI 2 tlumí shlukování trombocytů COX-1 COX-2 aspirin Převaha inhibice COX-1 snižuje riziko tromboembolických příhod koxiby Převaha inhibice COX-2 zvyšuje riziko tromboembolických příhod Kršiak 2013

13 Nesteroidní antirevmatika dělení podle poměru inhibice COX-2 nespecifické (neselektivní) inhibitory – ASA, ibuprofen, diklofenak aj preferenční- inhibují COX-2 100x více nimesulid, meloxikam selektivní (koxiby) – neinhibují COX-1 celekoxib aj

14 Nesteroidní antirevmatika dělení podle chemické struktury ASA a salicylové deriváty – ASA, salicylát sodný deriváty kys. octové – diclofenac, indomethacin deriváty kys. propionové – ibuprofen, ketoprofen oxikamy- meloxicam, piroxicam různá chemická struktura – nabumetazon, nimesulid, celecoxib neopiodní analgetika- pyrazolidiny anilinové deriváty

15 Kyselina acetylosalicylová -neselektivní ireverzibilní inhibitor COX -klasický standard v rámci NSAIDs -analgetický účinek – 500 mg opakovaně 4-6 hod -antipyretický účinek nastupuje za 30 min., trvá 3-4 hod -antiflogistický – 3,5-4,0 g/den -antiagregační – 100 mg, destičkovou COX

16 Kyselina acetylosalicylová -do některých léčivých přípravků (např. Anopyrin) přidávají pufrující látky: aminokyselina glycin nebo uhličitam vápenatý, které kyselost žaludečních šťáv upravují.

17 Deriváty kys. octové indometacin – jeden z nejsilnějších neselektivních inhib. COX in vitro -až 30 % nežádoucí účinky, proto raději krátkodobě sulindac -aktivní je až metabolit

18 Deriváty kys. octové diclofenac - velmi často používaný % NÚ mírné -retardované i neretardované formy p.os -lokální formy -cca 180 přípravků registrováno, obchodováno 80, hrazeno 44

19 Deriváty kys. propionové -dobrý analgetický, antipyretický a protizánětlivý efekt -dobrá snášenlivost, málo NÚ ibuprofen - jeden z nejužívanějších, volně prodejný, hrazené – tabl. po 600 mg dexibrufen – pravotočivý optický isomer - rychlejší nástup, vyšší protizánětlivý účinek

20 Deriváty kys. propionové naproxen – biol. poločas 14 hod, 2x denně -šetrný k GIT kyselina tiaprofenová -inhibuje uvolňování lyzosomálních a proteolytických enzymů účastnících se při degradaci chrupavky -2x denně flurbiprofen, ketoprofen, dexketoprofen..

21 Fenamáty kyselina tolfenamová -používá se jako antimigrenikum -hodně NÚ

22 Oxikamy -piroxicam, lornoxicam, tenoxicam -meloxicam – preferenční inhibitor COX-2 -vysoká vazba na bílkoviny, -dlouhý poločas eliminace (výj. lornoxicam) -meloxicam nepoškozuje chrupavku

23 Látky různé chemické struktury preferenční COX-2 inhibitory -nabumeton, nimesulid, etodolac -meloxicam (oxikam) -analgeticko-protizánětlivý účinek je stejný jako NSAIDs

24 Látky různé chemické struktury selektivní COX-2 inhibitory - koxiby -celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, etericoxib -zvýšené kardio- a cerebrovaskulární riziko při dlouhodobém podávání -stažen rofecoxib, valdecoxib …

25 Neopioidní analgetika -analgetika-antipyretika, nemají protizánětlivý účinek -anilinové deriváty:paracetamol -pyrazolidinové deriváty: propyphenazon metamizol

26 Paracetamol -nedráždí GIT, neovlivňuje srážlivost, hladinu kys. močové, glykémii -inhibice cox v hypothalamu -selektivní inhibice cox-3 -nepřímé působení na 5-HT 3 v míše -na periferii urychluje PGG 2 na PGH 2, a tím snižuje prozánětlivý PGG 2

27 -lék první volby ke snížení horečky a bolesti u dětí do 12 let -dospělí – když je nežádoucí antiagregační efekt ASA nebo NÚ -dávkování: 500 mg 3-4x denně -otrava: N-acetylcystein i.v. donátor -SH Paracetamol

28 Propyphenazon a metamizol - silná analgetiky-antipyretika -v kombinacích -metamizol ve vyšších dávkách je účinný i při spastických bolestech, navíc se kombinuje se spasmolytiky -neužívat dlouhodobě (metamizol - poškození kostní dřeně)

29 Antirevmatika – klasifikace NSAID glukortikoidy chorobu modifikující léčiva: soli zlata chinoliny sulfasalazin imnunosupresiva biologická léčba

30 Glukortikoidy -schopné potlačit všechny fáze zánětu -nízké dávky – do 10 mg prednison „diurnální“- celá dávka ráno „alternující“ - obden dvojnásobná dávka „intermitentní“- 3-4 dny, 2-3 dny pauza

31 Glukortikoidy -střední dávky - při zhoršení, k překlenutí nástupu účinku DMARDs („přemosťující“ i nízké dávky), co nejkratší dobu, mg prednisonu -vysoké dávky -„pulzní terapie“ 0,5-1,0 g metylprednisolonu v infuzi 1-3 dny po sobě

32 Glukokortikoidy SLE v aktivním stadiu – perikarditida, pleuritida, GN, CNS RA – extraartikulární postižení – vaskulitida, perikarditida, pneumonitida, polymyalgia rheumatica temporální arteriitida

33 Nežádoucí účinky kortikoidů 1.Osteoporosa 2.Zhoršení metabolismu glukosy (manifestace diabetes melitus) 3.Kardiovaskulární účinky (hypertense, urychlení rozvoje atherosklerosy) 4.Účinky na oko: rozvoj katarakty, glaukom 5.Psychiatrické účinky: aktivace psychozy

34 Glukokortikoidy lokálně -intrartikulárně - výrazná úleva od bolestivosti, uvolnění, zvýšení pohyblivosti čím méně rozpustné, tím déle působí -do měkkých tkání - tenisový, golfový loket -do šlachové pochvy – tendovaginitidy -methylprednison acetat, betamethason dipropionát

35 Antirevmatika – klasifikace NSAID glukortikoidy chorobu modifikující léčiva: soli zlata chinoliny sulfasalazin imunosupresiva biologická léčba

36 Chorobu modifikující antirevmatická léčiva (DMARDs) -Základní pilíř léčby aktivní RA,.. -Dělení: -na skupiny chemicky definovaných látek -methotrexát, leflunomid, sulfasalazin, cyclosporin, antimalarika, cyclophosphamid, azathioprin, soli zlata, penicilamin -na skupinu biologických léčiv

37 methotrexat -nejčastěji používaným DMARDS při terapii RA -antimetabolit, analog kys. listové kys. listovámethotrexát

38 methotrexat -biol. poločas – 3-10 hod -podává se 1x týdně – per. os., s.c., i.m. -vylučuje se močí -účinek nastupuje za 4-8 týdnů -monitorovat KO -1x týdně kys. listovou 10 mg den po aplikaci

39 Leflunomid -pro RA schválen v USA 1998, EU imunomodulační lék necytostatické povahy, ovlivňující především proliferující T-lymfocyty -aktivní metabolit inhibuje dihydroorátdehydrogenásu, klíčový enzym pro synt. pyrimidinů

40 Leflunomid -efekt nastupuje u RA za 1-3 měsíce -možné i kombinace s methotrexatem nebo sulfasalazinem mg denně -tolerance srovnatelné s mtx nebo sulfasalazinem -NÚ - hepatotoxicita

41

42 Sulfasalazin -imunomodulační účinek -podvojná sloučenina, která se ve střevě rozkládá na: - mesalazin - protizánětlivý úč. - sulfapyridin – inhib. transformace lymf., -2-3 g denně ve 2-3 dávkách -účinek za 4-12 týdnů

43 Sulfasalazin mesalazin sulfapyridin

44 Antimalarika -patří nejstarším DMARDs -slabší, spolehlivá, dobře tolerovaná -účinek za 2-4 měsíce -chlorochin a hydroxychlorochin -protizánětlivý a imunomodulační úč mg denně -NÚ: GIT, kontroly zraku, KO, svaly

45 Soli zlata -nejstarší DMARDs, dnes ojediněle -aurothiomalát – inj. vazba na dvojmocnou síru -auranofin – p.os., vazba na trojmocný fosfor -nástup 3-6 měs. -40% pac. přeruší léčbu v prvním roce

46 Cyklosporin A cyklický peptid (z hub) velmi účinné imunosupresivum malý přímý cytotoxický efekt

47 Cyklosporin A inhibice přenosu signálu z aktivačního receptoru T-lymfocytu do jádra – blokádou syntézy zánětlivých cytokinů (zejm. interleukinu II a interferonu γ) - sekund. potlačení aktivace cytotoxických T-lymfocytů snížená proliferace cytotoxických T- lymfocytů

48 Cyklosporin A středně až silně aktivní RA kombinace s mtx nebo sulfasalazinem dávkování: 2,5-3 mg/kg/den 4-8 týdnů, max. 5mg/kg/den po dosažení odpovědi se dávka snižuje o 0,5 mg/kg grapefruitová šťáva zvyšuje biol. dostupnost, třezalka snižuje NÚ: játra, ledviny, neslunit

49 Co jsou „biologická léčiva“? Biotechnologicky vyráběné přípravky, které mění biologickou odpověď na molekulární úrovni Podstatou biologické léčby je cílený regulační zásah do biologických procesů provázejících vznik a vývoj léčených chorob Vysoce účinné látky biologické povahy, které jsou shodné či velmi podobné s látkami produkovanými v samotném organismu

50 Rozdělení biologické léčby A) dle cílové molekuly se BL dělí na inhibitory: cytokinu TNF-a:– adalimumab – etanercept – infliximab – golimumab – certolizumab pegol interleukinu 12,23: – ustekinumab interleukin 1: – anakinra interleukinu 6: – tocilizumab B buňky: – rituximab T buňky: – abatacept

51 Rozdělení biologické léčby B) dle typu účinné látky se BL dělí na: Monoklonální protilátky proti cytokinům - např. anti-TNFa Nativní biologické přípravky a izoláty - např. hyperimunní gamaglobulin, koagulační faktory Rekombinantní peptidy a proteiny - např. rekombinantní cytokiny, antagonisté cytokinových receptorů Syntetické oligonukleotidy - např. antisence oligodeoxynukleotid alicaforsen pro léčbu ulcerózní kolitidy) Genová terapie

52 Terminologie monoklonálních protilátek Protilátky připravené na myších, tzv. myší protilátky – zakončení generického názvu: „-mab“. Chimerické protilátky – 30–40 % myší protilátky; zakončení generického názvu: „-ximab“. Humanizované protilátky – 5–10 % myší protilátky; zakončení generického názvu: „-zumab“ Humánní - zakončení generického názvu: „-mumab“

53 EMA schválené biologické přípravky

54 Adaptováno dle Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916. Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Možnosti anticytokinové léčby Prozánětlivé cytokiny Normální interakceNeutralizace cytokinů Blokáda receptorů Aktivace protizánět. mechanizmů Cytokin.receptor Solubilní receptor Monoklonální protilátka Monoklon. protilátka Receptorový antagonista Protizánětlivýcytokin Suppreseprozánětlivýchcytokinů Žádný signál Zánětlivý signál

55 Etanercept – mechanismus účinku

56 Indikace biologické léčby – obecná pravidla onemocnění, o kterém je známo, že na konkrétní biologickou léčbu reaguje vyčerpání jiných možností léčby, dosažení nežádoucích účinků předchozí léčby,

57 Certolizumab je, v kombinaci s methotrexátem (MTX), indikován pro léčbu středně závažné až závažné formy aktivní revmatoidní artritidy (RA) u dospělých pacientů, u kterých je odpověď na léčbu chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drugs), včetně methotrexátu,nedostatečná. Certolizumab lze podávat v monoterapii v případě nesnášenlivosti methotrexátu nebo je-li pokračování léčby methotrexátem nevhodné. CERTOLIZUMAB PEGOL -„SPC“

58 CERTOLIZUMAB PEGOL- „P“ Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre>= 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (DAS28 alespoň o >= 1,2) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i vmonoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné.

59 Aktivita: DAS 28 skóre 5,1vysoká 3,2střední 2,6nízká remise Podle van Gestel J. Rheumatol Aktivita RA:

60 CERTOLIZUMAB PEGOL – „S“ S: Jde-li o přípravek, jehož použití je s ohledem na veřejný zájem účelné koncentrovat do specializovaných pracovišť dle § 15 odst. 10 zákona, označí se v rozhodnutí symbolem „S“. Takový přípravek účtuje jako zvlášť účtovaný přípravek zdravotní pojišťovně pouze specializované pracoviště, a to na základě smlouvy uzavřené mezi ním a zdravotní pojišťovnou.

61 Nežádoucí účinky biologické léčby Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou však naštěstí krátkodobé, reverzibilní a klinicky nezávažné. Spekuluje se i o vyšším riziku některých nádorových onemocnění Je popisován vyšší výskyt tuberkulózy

62 Význam biologické léčby Skutečný význam biologické terapie ukáže samozřejmě až čas. Již nyní se ale zdá, že cílená terapie znamená obrovský pokrok v terapii vybraných onemocnění, významně zvyšuje šance pacientů na přežití či kvalitní život a její zavádění do praxe může znamenat podobnou revoluci jako objev antibiotik. Problematická však zůstává ekonomická náročnost léčby.

63 Vývoj úhrad za ODTD v Kč

64 Registr pacientek s HER2-pozitivnim karcinomem, kterým byl podán trastuzumab založen již v roce 2001 je součastí informačního systému CORIS – Comprehensive Registration Information System je zcela dobrovolný sleduje správnost indikace, počty nemocných, hodnotí výsledky a bezpečnost léčby, sleduje celkovou dobu podáni léku, hodnotí rizika a příčiny neúspěchu, analyzuje přežiti pacientek ve vztahu k rizikovým, prognostickým a prediktivním faktorům. registr umožňuje naprosté zprůhlednění léčby, je vynikající zpětnou vazbou pro všechny klinické lékaře

65

66 Velké molekuly atomů krát větší Produkované živými buňkami Malé molekuly <100 atomů Vyráběné chemickou syntézou Tradiční léčiva versus biologické přípravky - velikost a složitost Kresse GB. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72(3): Sahoo N, et al. Biodrugs. 2009;23(4): Biologické léky Léky s malými molekulami Aspirin 21 atomů Biologický lék atomů

67 Tradiční léčiva versus biologické přípravky - hmotnost molekul Velikostní vztah mezi tradičními léky s malými molekulami a biologickými léčivými přípravky by se dal přirovnat k porovnání člověka vysokého 1,8 m a 6 Eiffelových věží (300 m) 67 Eiffelova věž. The Columbia Encyclopedia, 6. vydání 2012.

68 Definice biopodobných přípravků od EMEA Léčivý přípravek podobný biologickému přípravku, který již byl povolen; účinná látka biopodobného přípravku je podobná účinné látce referenčního biologického přípravku Biopodobné a referenční biologické léčivé přípravky se používají obecně ve stejné dávce k léčbě stejného onemocnění Vzhledem k tomu, že biopodobné a biologické referenční léky jsou podobné, avšak nikoli identické, měl by o tom, zda pacienta léčit pomocí referenčního nebo biopodobného léčivého přípravku, rozhodovat kvalifikovaný odborný zdravotnický pracovník Webové stránky EMA - otázka a odpovědi týkající se biopodobných přípravků. 2008

69 Definice biopodobných přípravků od FDA Biologický produkt velmi podobný referenčnímu produktu bez ohledu na drobné rozdíly v klinicky neaktivních složkách Z hlediska bezpečnosti, čistoty a účinnosti neexistují mezi biopodobným produktem a schváleným biologickým produktem žádné klinicky významné rozdíly Biopodobný a referenční produkt využívají tentýž mechanismus/mechanismus účinku pro podmínku(y) použití předepsaného, doporučeného nebo nabízeného v navržené etiketě a schváleného pro referenční produkt 69 FDA. Zákon o ochraně pacientů a dostupné péči z roku 2010 (Patient Protection & Affordable Care Act of 2010)

70 Farmakovigilance biopodobných přípravků EMEA vyžaduje, aby balík dokumentů předkládaných pro účely schválení biopodobného přípravku obsahoval rovněž programový plán farmakovigilance 1, protože riziko imunogenicity a dalších vzácných nebo dlouhodobých nežádoucích účinků nemusí být před schválením produktu pro uvedení na trh zřejmé 1. Schellekens H. NDT Plus. 2009;2(suppl 1):i27-i36.

71 Vzájemná zaměnitelnost biopodobných přípravků Zaměnitelnost : Klinická praxe přechodu z jednoho léku na ekvivalentní lék v daném klinickém prostředí Evropská praxe pro nahrazování: EMEA postrádá specializovaný úřad, který by rozhodoval o tom, zda je biopodobný přípravek zaměnitelný s referenčním biologickým lékem Praxe pro nahrazování v USA: Nový americký zákon BPCI umožňuje FDA rozhodovat o tom, zda je biologický přípravek zaměnitelný s referenčním produktem. Díky tomu má lékárník možnost nahradit původní přípravek biopodobným přípravkem bez nutnosti schválení od předepisujícího lékaře 1. Jelkmann W. Am J Hematol. 2010;85: Dranitsaris G, et al. Drugs. 71(12):

72 Algorytmus léčby RA

73 Válka s nemocí je jednou z nejtěžších. Čím lépe míříme, tím větší máme šanci. Čím přesnější zbraň, tím větší výhoda. A biologická léčba jde na věc opravdu chytře. Vivat smart therapy! Patočková, Slíva 2012

74 Artróza léčiva působící symptomaticky: -rychle – analgetika a NSAIDs -pomalu – SYSADOA působí se zpožděním, ale efekt přetrvává nejméně 2 měsíce kys. hyaluronová, glukosamin sulfát, chondritin sulfát, diacerein

75 SYSADOA Symptomatic Slow Acting Drugs of Osteo-Arthrosis společné vlastnosti: -vysoká chondrotropnost -analgetický účinek – není vázán na útlum syntézy PG -pravděpodobné zpomalení progrese -příznivé ovlivnění metabolismu chondrocytů

76 SYSADOA kys. hyaluronová – 20 mg intrartikulárně1x týdně po dobu 5 týdnů, minim. 6 měs. pauza glukosamin sulfát – 1,5 g per os 1-3 měs., 2-3 měs. pauza mg i.m. 3x týdně po dobu 4-6 týdnů, 2-3 měs. pauza chondritin sulfát – 2x400 mg po dobu 2-3 měs., pauza 3 měs., diacerein – 50 mg 1x denně po dobu 4 týdnů, 2x50 mg dále.

77 Děkuji Vám za pozornost


Stáhnout ppt "Farmakoterapie revmatických chorob Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc 3. LF, 2013."

Podobné prezentace


Reklamy Google