Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Základy farmakokinetiky Ing. Jiří Potůček, CSc. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Základy farmakokinetiky Ing. Jiří Potůček, CSc. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ."— Transkript prezentace:

1 Základy farmakokinetiky Ing. Jiří Potůček, CSc. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

2 Kompartmentová analýza Kompartment určitá (koncepční) zóna daného systému, jejíž částice téhož typu jsou podrobeny působení týchž vlivů (procesů). Zóna fyziologická oblast nebo prostor (krev, kostní dřeň,celé lidské tělo nebo jeho subsystémy – dýchací, oběhový systém Částice (látka)‏ elementy téhož typu či chemického složení (bílkovina, červené krvinky …), které podléhají témuž řízení, procesům České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

3 Vstup kompartmentu přivedení sledované substance z jeho okolí nebo syntézou těchto částic uvnitř kompartmentu Výstup kompartmentu pohyb částic mimo kompartment nebo jejich transformací do jiné formy Multikompartmentový systém skládá se z konečného počtu navzájem propojených dílčích kompartmentů České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

4 Matematický popis kompartmentového systému Příklad: k12 k12 u1 (t) u1 (t) u2 (t)‏ u2 (t)‏ k21 k21 k10 k10 (Změna množství) = (přítok) - (odtok)‏ (Změna množství) = (přítok) - (odtok)‏ Q1 '(t) = -(k10 + k12) Q1(t) + k21 Q2 (t) + u1 (t)‏ Q2 '(t) = k12 Q1 (t) – k21 Q2 (t) + u2 (t)‏ Q1(t)‏ Q2(t)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

5 Využití kompartmentové analýzy ve farmakologii - z databáze kinetických parametrů již používaných léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)‏ - vytváření farmakokinetických modelů pro nové léky (zejména optimální návrh experimentu)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

6 Farmakokinetika F a r m a k o k i n e t i k a je odvětví farmakologie, které se věnuje studiu časových průběhů koncentrací látek a jejich vztahu k organismu nebo jinému systému. V praxi se tato disciplína zabývá kinetikou léků a jejich směsí a sloučenin v organismu (živiny, metabolity, endogenní hormony, toxiny apod.). F a r m a k o d y n a m i k a vyjadřuje, jak lék na organismus působí a farmakokinetika řeší, jak organismus s lékem nakládá. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

7 Základní koncept 1 vstup výstup České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

8 Základní koncept 2 vstupvýstup České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

9 Farmakokinetické procesy Farmakokinetické procesy  Vstup (podání léku)‏ –injekce –infuse –absorpce  Distribuce (mix)  Výstup (eliminace)‏ –vylučování –metabolismus –dialýza České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

10 Farmakokinetické procesy České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

11 Vzorky plasmy České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

12 Typické plasmatické tvary  Injekce (show)‏ show  Infuse (show)‏ show  Absorpce (show)‏ show  Eliminace - vylučování (show)‏ show  Vícenásobný vstup (show)‏ show  Distribuce(1C, 2C)‏ 1C2C1C2C  Ustálený stav (Steady State) – (vstup = výstup)‏ –Infusion (short, medium, long)‏ shortmediumlongshortmediumlong –Infuse (krátká, střední, dlouhá)‏ –Absorpce (show)‏ show České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

13 Farmakokinetický model vstupvýstup kD A V D = Dávka (mg)‏ A = Množství v těle (mg)‏ V = Distribuční objem (L)‏ K = Eliminační rychlostní konstanta (1/h)‏ t = Čas (h)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

14 Časový průběh 1 Diferenciální rovnice (1. řád)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

15 Časový průběh 2 Integrace v čase České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

16 Časový průběh 3 Normovaná rovnice (exponenciála)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

17 Časový průběh 4 Normovaná rovnice (exponenciála)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

18 Standardní průběhy Linear Semilog C0C0 ∆c ∆t k t½t½ Poločas : t ½ =ln(2)/kObjem: V=D/C 0 Rychlost: k=∆c/∆t České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

19 Fyziologický model vylučování Játra (metabolismus)‏Ledviny (vylučování)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

20 Organ Clearance (očištění organismu)‏ Clearance, CL (L/h) léku je definována jako objem plasmy, které je kompletně vyčištěno organismem za jednotku času. CL je virtuální objem. Clearance, CL (L/h) léku reprezentuje objem plasmy, který může být (hypoteticky) vrácen do cirkulace kompletně očištěn od léku (za jednotku času). České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

21 Primární a odvozené parametry  Primární parametry: Farmakokinetika –V (distribuce)‏ –CL (vylučování)  Odvozené parametry: Matematika –k = CL / V – rychlostní konstanta –t ½ = ln(2) / k - poločas České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

22 Hypotetické hodnoty parametrů t ½ (h)‏k (1/h)‏V (L)‏CL (L/h)‏ show České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

23 Typické hodnoty parametrů Amiodaron Theophylline Vecuronium t ½ (h)‏ k (1/h)‏ V (L)‏ CL (L/h)‏ Lék České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

24 Normalizace parametrů - (f r )‏L/hCL CR L/hCL R L/h/m 2 m2m2 BSA body surface area L/hCL M L/kgkgLBMLV U norm U var VarU deno Par V = V norm. LBM CL = CL M. BSA + f r. CL CR České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

25 Základní výpočty s použitím FK modelu  Simulace : C(t) = F(t, D, CL, V)  Fitting* : CL,V = F(D, C 1, C 2,.., C n )  Dávkování : D = F(CL, V, C min, C max )‏ *Standardní odhad parametrů a odhad parametrů dle Bayese České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

26 Dávkovací režim Maximální koncentrace Minimální koncentrace První dávka (Loading Dose)‏ Udržovací dávka (Maintenance Dose)‏ Časový interval Naměřená hodnota České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

27 Algoritmus dávkování léků  Založený na FK-FD –Požaduje maximální a minimální koncentraci léku –Vypočtená dávka se může lišit od standardní dávky +Flexibilní přístup s použitím simulačního modelu (exact calculation)‏  Standardní založené na vstupní dávce +Klinické koncentrace (max, min) nejsou požadovány +Vypočtená dávka je přibližně v okolí standardní dávky –Méně flexibilní pravidla (aproximace)‏  FK a standardní založené na vstupní dávce (PharmDIS)‏ +Cílová virtuální koncentrace České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

28 Založeno na FK-FD  Požadavky –Terapeutické koncentrace (max, min) ne vždy známé! –Charakteristika pacienta –Populační parametry léků  Přístup –Nastavení dávky a časového intervalu s cílem dosažení terapeutických hladin (přesné dávkování). –Přiblížení praktickým hodnotám času a dávky  Metoda –Polyexponenciální (lineární) a diferenciální rovnice (nelineární)‏ –Numerická integrace České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

29 Standardní výpočet založený na dávce  Požadavky –Standardní dávka –Standardní interval –Standardní populační parametry léku (CL nebo T ½ )‏  Kunin –Nastavení dávky a intervalu pomocí modif. T ½ –Zaměření na účinnost (použití často používaných dávek)‏  Dettli –Nastavení dávky nebo intervalu použitím modifikovaného CL –Zaměření na bezpečnost (snížení frekvence dávkování)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

30 Standardní metodika dávkování  Vzorec dle Kunina – –D = D s1 /2 – –T = T ½  Pravidlo 1 dle Dettliho  nastavení dávky – –D = D s * CL/CL s – –T = T s   Pravidlo 2 dle Dettliho  nastavení intervalu – –T = T s * CL s /CL České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

31 Metoda založená na FK standardní dávce  Krok 1: Výpočet minimální a maximální hladiny koncentrace –Z standardní dávky a standardního intervalu –Použitím standardních populačních parametrů léku –Pro pacienty se standardními populačními parametry  Krok 2: Předpoklad –Hladina koncentrace vypočtená v kroku 1 je uvažována jako terapeutická cílová koncentrace (virtuální cíl).  Krok 3: Výpočet FKFD + vstupní dávka –Použití virtuálních cílových hladin –U individuálního pacienta České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

32 Praktické dávkování léků České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

33 Celkový proces dávkování léčiv Statistická analýza Výpočet dávky Dávkování léčiv Analýza pozorování Dávkovací vstup Vypočtený výstup Lékové parametry z literatury Pozorovaný výstup Individuální lékové parametry Parametry pacienta Populační lékové parametry Sebrané lékové parametry FKFD model individualizace 1individualizace 2 počátekzpětná vazba zpětná vazba dle Bayesedenormalizace KuninDettli České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

34 Individualizace  Denormalizace lékových parametrů  Digoxin – populační objem = 7.0 L/kg  Váha pacienta = 70.0 kg  Individuální distribuční objem = 7.0 x 70.0 = 490 L Odhad lékových parametrů (pozorování, fitting)Odhad lékových parametrů (pozorování, fitting)  Digoxin - populační objem = 7.0 L/kg  Vypočtený objem (Digoxin) = 7.3 L/kg  Váha pacienta = 70.0 kg  Individuální distribuční objem = 7.3 x 70.0 = 511 L České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

35 On-line FK kurz České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

36 Optimální farmakoterapie Ing. Jiří Potůček, CSc. KBI FBMI ČVUT České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

37 Doporučená literatura: POTŮČEK, J. „Metologie modelování biologických systémů“. Skripta, Nakladatelství ČVUT, Praha 2009 HOLČÍK, J. „Modelování a simulace biologických systémů“. Skripta, Nakladatelství ČVUT, Praha 2006 České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

38 MwPharm MwPharm je interaktivní program pro optimální farmakoterapii. Cílem programu je: - Zlepšit kvalitu předepisování léků - Redukovat počet měření koncentrace v plazmě - Předcházet intoxikaci léky - Předcházet poddávkování - Snížit počet hospitalizací - Zkrátit dobu hospitalizací České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

39 Záložka About ukazuje následující důležité informace: - Číslo verze - Sestavení (build) - Informace o registraci České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

40 Záložka Select umožňuje uživateli vyhledat určitého pacienta pomocí následujících metod: - Navigace (pomocí rolování nebo nástrojů v levém dolním rohu) - Třídění (sestupně či vzestupně dle různých parametrů) - Sdružování (natáhnutím požadovaného sloupečku do horní části tabulky) - Filtrování (výběr pomocí kliknutí na trojúhelník u názvu sloupce) - Selekce (označením jednoho či více pacientů) České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

41 Vložení dat o pacientovi: Nového pacienta v databázi vytvoříme pomocí tlačítka „+“ v levém dolním rohu. MwPharm tím vytvoří tzv. standardního pacienta. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

42 České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

43 Záložka Drug umožňuje zvolit léčivo. U některých léčiv je třeba upřesnit: - Indikaci (Indication) - Věkovou kategorii (Population) - Způsob podání (Route) – po (perorálně) nebo iv (intravenózně) České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

44 Záložka Kinetics ukazuje hodnoty farmakokinetických parametrů (CL - clearance, V – objem, fe – eliminační konstanta a t1 – biologický poločas) určitého pacienta, populace a vybraného léčiva. Tabulka v horní části obsahuje absolutní hodnoty parametrů pro pacienta a populaci. Také je zde relativní hodnota (pacient/populace x 100%). Diagram v dolní části ukazuje pacientovy hodnoty spolu se 100% referenční linkou populace, což nám okamžitě ukáže, jak moc se určitý pacient liší od průměru v populaci. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

45 V záložce Regimen jsou spočítána všechna dávkovací schémata. Obsahuje pole, kam uživatel může vložit své vlastní schéma (user regimen), tabulku znázorňující všechna dávkovací schémata a sloupcový graf, který ukazuje charakter všech spočítaných dávkovacích schémat České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

46 Parametry dávkovacího schématu Správné dávkovací schéma se snaží zůstat v intervalu minimální a maximální hodnoty (minimum target a maximum target). Potvrzením správnosti dávkovacího schématu je hodnota léčiva v krevní plazmě. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

47 Vývoj praktického režimu České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

48 Editor diagramu České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

49 Záložka Curve zobrazuje charakteristiku koncentrace v čase až pro 10 různých režimů, které se zapnou či vypnou zaškrtnutím políček vpravo v tabulce. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

50 Záložka Report umožňuje uživatel tisknout, zobrazit, upravit či smazat vytvořené zprávy. Záložka se skládá ze dvou částí. Vlevo je seznam dostupných vzorových zpráv nebo archívů zpráv (vybírá se dole pod seznamem). Vpravo je okno s náhledem momentálně zvolené zprávy Vpravo je okno s náhledem momentálně zvolené zprávy. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

51 V záložce History najdeme historii podaných dávek léčiva České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

52 Záložka Simulation zobrazí simulaci na základě událostí, které se zaškrtávají v záložce History. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

53 V záložce Fitting jsou vpravo zobrazeny parametry optimalizované fitováním. Pomocí posuvníku pod grafem lze projít celý proces fitování. Pomocí tlačítka Update Individual Params se aktualizují parametry v záložce Drug a přepočítají se parametry režimů. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ


Stáhnout ppt "Základy farmakokinetiky Ing. Jiří Potůček, CSc. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ."

Podobné prezentace


Reklamy Google