Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Mechanizmy účinku dostupných imunomodulačních léků Pavel Štourač Neurologická klinika FN Brno.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Mechanizmy účinku dostupných imunomodulačních léků Pavel Štourač Neurologická klinika FN Brno."— Transkript prezentace:

1 Mechanizmy účinku dostupných imunomodulačních léků Pavel Štourač Neurologická klinika FN Brno

2 Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359: Relaps-remiseSekundární progrese lKlinická disabilita Klinický práh Objem mozku Zánět Axonální ztráta Převaha zánětu, demyelinizace,axonální transekce, plasticita, a remyelinizace Pokračující zánět, přetrvávající demyelinizace Minimální zánět, chronická axonální degenerace, glióza MS je chronické progresivní onemocnění CNS

3 periferie Demyelinizace a axonální ztráta Hemato- encefalic ká bariera transmigrace CNS T T autoreaktivn í T - lymfocyty Signál neboli spouštěč aktivace, diferenciace, klonální expanze T T T T Lokální reaktivace T T APC produkce cytokinů aktivace makrofágů protilátky B MM NO IFN-  TNF-  Patogeneze MS Prof. R. Hohlfeld. adheze T VLA-4 VCAM-1

4 Clinical Disability Clinical Threshold Brain Volume Inflammation Axonal Loss Demyelinizace a axonální degenerace Waxman SG, NEJM. 1998;338:323.

5 Patologie sclerosis multiplex Zánět Axonální ztráta Glióza Demyelinizace NormálníMS

6 Axonální zakončení Trapp BD et al. N Engl J Med. 1998;338: Nefosforylovaná neurofilamenta Axonální poškození u SM 64  m45  m

7 Axonální ztráta korelující s disabilitou

8 Souhrn MS má 2 aspekty  Fokální  Akutní  Rekurentní  Klinický relaps  Méně vyjádřená progrese onemocnění  Difuzní  Časný  Chronický  Progresivní  Vyjadřuje progresi onemocnění ZánětNeurodegenerace

9 Dlouhodobě RELAPS DISABILITA RELAPS DISABILITA Krátkodobě RELAPS DISABILITA Klasický léčebný přístup Zánět demyelinizace Nový léčebný přístup zánět demyelinizace axonální ztráta NEURODEGENERACE AXONÁLNÍ ZTRÁTA Proti zánětlivý Axon protektivní CNS Mechanismy léčby SM Protizánětli- vá léčba ?

10 T 1 W obrazy Mozková atrofie = ztráta mozkové tkáně Normal Patient Sub- kortikální atrofie Kortikální atrofie Atrofie bílé hmoty Rozšíření komor Neuronální dysfunkce v MRI Mozková atrofie

11 Ovlivnění axonální degenerace Copaxone redukuje atrofii mozku Ge Y et al. Neurology. 2000; 54: –2.0 –1.5 –1.0 – Brain Volume (%) –0.6%–1.8% P = Změna/rok Glatiramer acetat Placebo GA

12 placebo původní placebo M9-M0M18-M9 Ovlivnění axonální degenerace GA & mozková atrofie EU/Kan studie – SIENA Sormani et al., Neurology (2004) Accepted p = p = PBVC [%]

13 Noseworthy JH et al. N Engl J Med. 2000;343: van Waesberghe JH et al. Ann Neurol. 1999;46: axonální denzita 3.NAWM 100% 1. Silně hypointenzní 20% 2.Slabě hypointenzní 60% Histopatologické koreláty “ Black Holes” T1- hypointenzity přímo korelují se stupněm axonální ztráty

14 Ovlivnění axonální degenerace GA redukuje poměr nových lézí přecházejících do permanentních ”Black Holes” Filippi M et al. Neurology. 2001; 57: Stáří lézí (měsíce) Léze přecházející do Black Holes (%) P = P = % 15.6% Glatiramer acetát Placebo 50%

15 Normální SM pacient Arnold et al., Ann Neurol 1992, etc 4.10 ppm 0.78 NAA Cr Cho 4.10 ppm 0.78 NAA Cr Cho NAA Cr 4.10 ppm 0.78 Cho MS Lesion NAWM NAA imunohistochemické barvení Coyle et al., 1989 NAA Neuronální dysfunkce v MRI 1 H-MRS a SM-klinické studie

16  aktivované T, B-lymfocyty a monocyty produkují BDNF, podporující neuronální přežití in vitro  v SM lézích je BDNF přítomný v imunitních buňkách a v astrocytech  BDNF receptor je exprimován v neuronech a přilehlých astrocytech SM lézí Kerschensteiner M et al. J Exp Med 1999; 189(5): Stadelmann C et al. Brain 2002; 125: Mechanismy působení neurotrofického faktoru - BDNF

17 Stadelmann C et al. Brain. 2002;125: BDNFMikroglieT buňky NeuronyAstrocyty Perivaskulární infiltrát BDNF barvení BDNF exprese v aktivních MS lézích

18 BDNF produkce u pacientů s SM Adapted with permission from Sarchielli P et al. J Neuroimmunol. 2002;132: nestimulovaná MBP stimulovaná stabilnírelaps remise BDNF hladiny (pg/mL) P < 0.01

19 GA-specifické T buňky se koncentrují v mozku a produkují IL10, TGF beta a BDNF in situ BDNF IL-10 TGFß IFN  Závěr: studie prokázala přítomnost GA specifických T-buněk v mozku a jejich schopnost produkovat protizánětlivé cytokiny a BDNF Aharoni, R. et al. PNAS. 2003;100(42)

20 PeriferieCNS HEB TCR GA- specifická T-buňka TH 1 MHC TCR antigen- presentující buňka makrofág TH 2 GA GA-terapie Neurotrofní faktor neuroprotekce BDNF TCR TH 2 protizánětlivé- cytokiny supresorický efekt IL-4 IL-10 CNS Ag MHC microglie COPAXONE reguluje zánětlivý proces a vytváří neuroprotekci

21 proti-zánětlivé IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 TGF-  GA terapie Léčba zánětu GA léčba reguluje Th1-Th2 přesmyk TH1 IL-12 GA TH0 GA TH2 IL-4 GA pro-zánětlivé IL-2 IL-12 IFN-  Ziemssen T. Drugs in Focus, 2004


Stáhnout ppt "Mechanizmy účinku dostupných imunomodulačních léků Pavel Štourač Neurologická klinika FN Brno."

Podobné prezentace


Reklamy Google