Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

EIKOSANOIDY Eikosanoidy Sloučeniny obsahující 20ti-uhlíkaté jádro Patří sem:  prostaglandiny  tromboxany  leukotrieny.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "EIKOSANOIDY Eikosanoidy Sloučeniny obsahující 20ti-uhlíkaté jádro Patří sem:  prostaglandiny  tromboxany  leukotrieny."— Transkript prezentace:

1 EIKOSANOIDY

2 Eikosanoidy Sloučeniny obsahující 20ti-uhlíkaté jádro Patří sem:  prostaglandiny  tromboxany  leukotrieny  lipoxiny  hydroxyeikosatetraenové kyseliny (HETE)  hepoxiliny prostanoidy

3 BIOSYNTÉZA EIKOSANOIDŮ

4 Biosyntéza eikosanoidů V metabolismu nenasycených mastných kyselin (PUFAs), především linolové a arachidonové:

5 Kys. arachidonová je (u lidí) syntetizována z kys. linolové: Většina živočichů neumí vytvořit dvojné vazby za polohou ∆ 9  kys. linolová a linolenová jsou esenciální: musí být dodávány v potravě (rostlin- né oleje, arašídy, sója, kukuřice)

6 Přehled syntéz eikosanoidů z PUFAs potrava – hlavně rybí olej kys. linolenová potrava kys. arachidonová eikosapentaenová kys. kys.linolová potrava 1…cyklooxygenasová dráha 2…lipoxygenasová dráha dihomo-γ-linolenová kys. (8,11,14-eikosatrienová) potrava

7 Hlavní místa produkce eikosanoidů Endoteliální buňky Leukocyty Destičky Ledviny Na rozdíl od např. histaminu nejsou eikosanoidy syntetizovány předem a uskladněny v granulech, nýbrž jsou v případě potřeby velmi rychle produkovány z uvolněného arachidonátu Biosyntéza eikosanoidů může probíhat ve všech typech buněk kromě červených krvinek

8 Hlavní kroky vzniku eikosanoidů 1) Aktivace fosfolipasy A2 (PLA2) 2) Uvolnění arachidonátu z membránových fosfolipidů působením PLA2 3) Syntéza eikosanoidů z arachidonátu: COX nebo LO dráha + další úpravy synthasami/isomerasami (přeměna PGH 2 na další prostanoidy, přeměna LTA 4 …) v závislosti na buněčném typu

9 1) Aktivace fosfolipasy A 2 PLA 2 je aktivována  intracelulární koncentrací Ca 2+, stimulující roli hraje fosforylace PLA 2. Vazba ligandu na receptor → aktivace fosfolipasy C: PIP 2 → DAG + IP 3, který otevírá kanály pro Ca 2+ v ER. Účinkem Ca 2+ a fosforylace (MAPK, CAMKII) translokuje PLA 2 k membránám GK, ER a/nebo jádra, z nichž uvolňuje arachidonát. Ca GC, ER, or nuclear membrane translocation activation NOS synthesis/ activation plasma membrane Ligand: např. ATP uvolňované umírajícími buňkami

10 Expresi / aktivitu PLA 2 stimulují:  interleukin-1  angiotenzin II  bradykinin  EGF  thrombin  adrenalin… Expresi / aktivitu PLA 2 blokují:  dexametazon (synt. kortikoid)  annexin 1 (lipokortin) – protein indukovatelný glukokortikoidy  kaspasa-3 dexametazon

11 2) Mobilizace arachidonátu pro syntézu eikosanoidů Z membránových fosfolipidů, především působením fosfolipasy A 2 : Uvolnění arachidonátu z fosfolipidů blokují protizánětlivé steroidy!

12 3) Biosyntéza eikosanoidů 3 dráhy:  A) cyklooxygenasová – vede ke vzniku prostaglandinů a tromboxanů  B) lipoxygenasová – vede ke vzniku leukotrienů, lipoxinů, hepoxilinů a 12- a 15-HETE (hydroxyeikosatetraenové kys.)  C) enzymy cytochromu P450 (monooxygenasy) – vede ke vzniku dalších HETE, mj. 20-HETE; v proximálních tubulech ledvin je to hlavní dráha

13 A) Cyklooxygenasová (COX) dráha Prostaglandin H-synthasa, která existuje ve 2 isoformách (PGHS-1/COX-1, PGHS-2/COX-2) a má dvě různé aktivity:  cyklooxygenasovou (COX) – katalyzuje adici dvou molekul O 2 do molekuly arachidonátu za vzniku PGG 2  hydroperoxidasovou – katalyzuje přeměnu hydroperoxyskupiny PGG 2 na hydroxyskupinu PGH 2 ; využívá glutathion Je schopna autodestrukce. Daný typ buňky většinou produkuje 1 konkrétní druh prostanoidu: destičky produkují téměř výhradně tromboxany, vaskulární endoteliální buňky především prostacykliny, buňky myokardu hlavně PGI 2, PGE 2, PGF 2 

14 Prostaglandin H-synthasa PGH 2 = prekursor tromboxanů a dalších prostaglandinů skupiny 2 !!! vzniká cyklický endoperoxid (9,11) & 15-hydroperoxid

15 Produkty COX dráhy Destičky obsahují tromboxansynthasu, která řídí syntézu tromboxanů Endoteliální buňky cév obsahují prostacyklinsynthasu, která katalyzuje vznik prostacyklinu (PGI 2 )

16 Inhibice COX dráhy Aspirin inhibuje cyklooxygenasovou aktivitu PGHS-1 i PGHS-2 (acetylací serinu enzymu) I další nesteroidní protizánětlivá léčiva inhibují cyklooxygenasovou aktivitu (ibuprofen – kompetuje s arachidonátem) Transkripci PGHS-2 blokují protizánětlivé kortikosteroidy

17 Protizánětlivé působení kortikosteroidů

18 B) Lipoxygenasová dráha 3 různé lipoxygena- sy zavádějí kyslík do polohy 5, 12 či 15 arachidonátu; prvním produktem je kys.hydroperoxy- eikosatetraenová (HPETE) Jen 5-lipoxygenasa tvoří leukotrieny; potřebuje protein FLAP -Glu Leukotriene D 4 Leukotriene E 4 - Gly peptidoleukotrieny Gly–Cys–Glu Hepoxilins (HXA 3 ) 15-lipoxygenase 12-lipoxygenase 5-lipoxygenase 15-lipoxygenase

19 Syntéza peptidoleukotrienů: Vyžaduje glutathion!

20 C) Syntéza eikosanoidů enzymy CYP450 Enzymy cytochromu P450 – monooxygenasy: RH + O 2 + NADPH + H +  ROH + H 2 O + NADP + Vznikají dva hlavní typy sloučenin:  epoxygenasy katalyzují vznik epoxyeikosatrienových kyselin (EETs), které jsou epoxidhydrolasami metabolizovány na téměř neaktivní dihydroxyeikosatrienové kys. (DiHETEs)  hydroxylasy katalyzují vznik HETEs (20-HETE, 13-HETE ad.):

21 Celkový přehled produktů: arachidonová kyselina CYP450 EETs DiHETEs 19-, 20-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 15-, 16-, 17-, 18-HETE cyklooxygenasy prostacykliny prostaglandiny tromboxany lipoxygenasy 5-, 8-, 12-, 15-HETE lipoxiny hepoxiliny leukotrieny

22 Strukturní charakteristiky eikosanoidů Prostaglandiny – cyklopentanový kruh Tromboxany – šestičetný kruh obsahující jeden atom kyslíku Leukotrieny – 3 dvojné vazby konjugované + další 1 nekonjugovaná Lipoxiny – konjugované trihydroxytetraeny

23 Názvosloví prostaglandinů 3. písmeno udává funkční skupinu na cyklopentanovém kruhu Číslo v dolním indexu udává počet dvojných vazeb v postranních řetězcích Dolní index  udává konfiguraci 9–OH (pod rovinu cyklopentanového kruhu) E…β-hydroxyketon 2 dvojné vazby PGE 2

24 BIOLOGICKÉ ÚČINKY EIKOSANOIDŮ

25 Eikosanoidy účinkují už ve velmi nízkých koncentracích (jako hormony) Mají krátký poločas, působí tedy na autokrinní a parakrinní úrovni (na rozdíl od hormonů) Účinky v organismu se liší nejen podle druhu eikosanoidu, ale i podle toho, na které receptory může v daném místě působit

26 Obecně eikosanoidy: Zprostředkovávají zánětlivou odpověď, zvláště v případě kloubů (revma- tická artritida), kůže (psoriáza) a očí Účastní se vzniku bolesti a horečky Participují na regulaci krevního tlaku Účastní se regulace koagulace Ovlivňují činnost ledvin Podílí se na kontrole některých dějů rozmnožovacího systému (např. porodu)

27 Působení prostanoidů Přes receptory spřažené s G-proteiny:  a) G  s aktivují adenylátcyklasu (AC) → cAMP aktivuje proteinkinasu A…  b) G  i adenylátcyklasu inhibují (např. PKA)

28  c) G q aktivuje fosfolipasu C (vyžaduje i Ca 2+ ), která štěpí fosfatidylinositol- 4,5-bisfosfát (PIP 2 ) na inositol-1,4,5-trisfosfát (IP 3 ) a diacylglycerol (DAG); DAG & Ca 2+ aktivují proteinkinasu C, IP 3 otevírá kanály pro Ca 2+ v ER +

29 Biologické funkce prostaglandinů Mediátory zánětu – způsobují:  vasodilataci  zarudnutí, horkost (PGE 1, PGE 2, PGD 2, PGI 2 )  zvýšení permeability cév  otok (PGE 2, PGD 2, PGI 2 ) Regulují bolest a horečku (PGE 2 ) PGE 2, PGF 2 stimulují svalstvo dělohy při porodu PGE inhibují žaludeční sekreci HCl (syntetická analoga se užívají pro léčbu peptických vředů) Vazodilatační PGE, PGA a PGI 2 snižují systémový arteriální tlak Ovlivňují agregaci destiček: PGI 2 má silný protiagregační účinek PGE 2 inhibuje resorpci vody a Na + ve sběracím kanálku. PGI 2 : vazodilatace  regulace glomerulární filtrace.

30 Biologické funkce tromboxanů Tromboxany jsou syntetizovány destičkami a obecně vyvolávají vaso- konstrikci (TXA 2 ) a agregaci destiček TXA 2 je produkován i v ledvinách a zprostředkovává odpověď na ANGII Tromboxany a prostaglandiny (PGI 2 ) tak obecně působí antagonisticky při regulaci koagulace  U Eskymáků:  příjem kys. eikosapentaenové (rybí olej) a syntéza prostanoidů skupiny 3… možná důvod nízkého výskytu srdečních chorob a delší doby koagulace: TXA 3 je slabší proagregační stimul než TXA 2 a navíc PG 3 a TXA 3 inhibují uvolnění arachidonátu a tvorbu TXA 2

31 Biologické funkce leukotrienů Vznikají především v leukocytech, které pro ně mají i receptory Leukotrieny mají velmi silný bronchokonstrikční účinek; LTC 4, LTD 4 a LTE 4 se souhrnně označují jako slow-reacting substance of anaphylaxis (SRS-A) Zvyšují permeabilitu cév Působí chemotaktivně a aktivačně na leukocyty (hlavně eosinofily a monocyty), podporují diapedézu do místa poškození (mj. zvyšují expresi integrinů na povrchu leukocytů) a fagocytózu Regulují vasokonstrikci účastní se zánětlivých reakcí: imunitní obrany proti infekcím i alergických projevů a autoimunitních chorob

32 Role LTs v obraně proti infekcím (podpora diapedézy, oddálení apoptózy leukocytů) (receptory pro LTs) (aktivace NADPH-oxidasy) (syntéza iNOS) (uvolnění z neutrofilů) (indukce exprese genů)

33 ALE: Nadprodukce LTB 4 byla prokázána u:  Crohnovy choroby  revmatické artritidy  psoriázy  cystické fibrózy Leukotrieny jsou podezřelé i z účasti na vývoji aterosklerózy Nadměrná bronchokonstrikce – u některých forem astmatu

34 Lipoxiny Lipoxiny jsou syntetizovány hlavně leukocyty a destičkami pod vlivem cytokinů (IL-4, TGF-β):  a) 5-lipoxygenasa (5-LO) neutrofilů produkuje leukotrien LTA 4, ten vstupuje do destiček a zde je činností 15-LO přeměněn na LXA 4 / LXB 4  b) 15-LO epiteliálních buněk a monocytů produkuje 15-HPETE, jež se stává substrátem 5-LO a epoxidhydrolasy leukocytů …transcelulární biosyntéza Hlavní produkty: LXA 4, LXB 4

35 Biologická úloha lipoxinů Na rozdíl od prozánětlivých eikosanoidů lipoxiny zánětlivou reakci brzdí Hypotéza: v 1. fázi zánětlivé odpovědi – produkce leukotrienů (např. LTB 4, který řídí migraci leukocytů do místa poškození) → vzestup hladiny prostaglandinů (PGE 2 ), které „přepínají“ syntézu eikosanoidů z LTs na LXs  v 2. fázi se tvoří lipoxiny podporující ukončení akutního zánětu a bránící jeho přechodu v chronický Proto se dnes intenzivně studuje potenciální terapeutické využití LXs v léčbě určitých zánětlivých onemocnění (glomerulonefritida)

36 Účinky LXs vedoucí k ukončení zánětu Inhibují chemotaxi neutrofilů a eosinofilů a diapedézu neutrofilů Inhibují produkci ROS (neutrofily, lymfocyty) a ONOO - (neutrofily) Inhibují produkci určitých cytokinů leukocyty Stimulují nezánětlivou fagocytózu (apoptotických neutrofilů…) Působí i jako antagonisté receptorů pro LTs Působí nejen na buňky myeloidní linie:  inhibují kontrakci hladkého svalstva bronchů  inhibují produkci určitých cytokinů buňkami střev, fibroblasty…  inhibují interakci leukocytů s endoteliálními buňkami

37 Fáze zánětu a jejich mediátory

38 Biologické funkce HETEs 5-HETE se podílí na imunitní obraně proti bakteriálním infekcím (účastní se chemotaxe a degranulace neutrofilů a eosinofilů) 20-HETE vyvolává vasokonstrikci (účinkem na hladké svalstvo cév); v ledvinách také reguluje vylučování Na + a diurézu I 12- a 15-HETE jsou syntetizovány v ledvinách a podílí se na regulaci angiotensinového systému (asi zprostředkovávají inhibici reninu zpětnou vazbou; 12-HETE také sekreci aldosteronu indukovanou ANGII)

39 Biologické funkce hepoxilinů HXA 3 stimuluje (glukosou indukovanou) sekreci inzulinu v β-buňkách pankreatu Při oxidativním stresu je stimulována produkce HXA 3, který zvyšuje expresi glutathionperoxidasy…obrana před oxidačním poškozením buněk? Stabilní analoga HXA 3 in vitro indukují apoptosu nádorových buněk a inhibují růst nádoru


Stáhnout ppt "EIKOSANOIDY Eikosanoidy Sloučeniny obsahující 20ti-uhlíkaté jádro Patří sem:  prostaglandiny  tromboxany  leukotrieny."

Podobné prezentace


Reklamy Google