Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Čím budeme léčit za 10 let? Cyril Höschl Psychiatric Centre Prague & Charles University, 3rd Medical Faculty, Prague.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Čím budeme léčit za 10 let? Cyril Höschl Psychiatric Centre Prague & Charles University, 3rd Medical Faculty, Prague."— Transkript prezentace:

1 Čím budeme léčit za 10 let? Cyril Höschl Psychiatric Centre Prague & Charles University, 3rd Medical Faculty, Prague

2 Serotonin HO N CH 2 NH 2 5-hydroxytryptamin (Erspamerův enteramin) Page, 1948

3 Serotonin DEPRESE PSYCHOZY AGRESIVITA SPÁNEK PŘÍJEM POTRAVY SEXUÁLNÍ DYSFUNKCE DIURNÁLNÍ RYTMY Cloninger TPQ ÚZKOST

4 Serotoninové receptory 5HT F A B D E a,b A B C A B

5 Serotoninové receptory 5HT F A B D E a,b A B C A B Knock-outy, které zvyšují serotoni- novou transmisi presynaptický 5HT 1A receptor, 5HT 1B receptor, synaptický transportér a MAO Knock-outy, které snižují serotoni- novou transmisi tryptofanhydroxyláza, vesikulární monoaminový transportér

6 Behaviorální projevy vyřazení genů pro 5-HTR (zvířecí model) Knock -out úzkostexplorace[5HT]agresestimulaceostatní MAO A NC  abnormalita v „barrel field“ [1][1] MAO B NC  PEA (fenyletylamin) SERT  NC  ?abnormalita v „barrel field“ 5HT 1A  NC  - 5HT 1B  NC  - 5HT 2A ?? ?? ???vymizení odpovědi na halucinogen 5HT 2B -----embryonálně letální 5HT 2C  NC  záchvaty, obezita 5HT 3 NC ---dosud není fenotyp 5HT 5A NC  ?  účinek LSD 5HT 6 NC ---dosud není fenotyp [1][1] Vzorkované, cylindrické, jasně viditelné šiky neuronů IV vrstvy somatosenzorické kůry u myší (terminály talamokortikální aferentace).

7 Behaviorální projevy vyřazení genů pro 5-HTR (zvířecí model) Knock -out úzkostexplorace[5HT]agresestimulaceostatní MAO A NC  abnormalita v „barrel field“ [1][1] MAO B NC  PEA (fenyletylamin) SERT  NC  ?abnormalita v „barrel field“ 5HT 1A  NC  - 5HT 1B  NC  - 5HT 2A ?? ?? ???vymizení odpovědi na halucinogen 5HT 2B -----embryonálně letální 5HT 2C  NC  záchvaty, obezita 5HT 3 NC ---dosud není fenotyp 5HT 5A NC  ?  účinek LSD 5HT 6 NC ---dosud není fenotyp [1][1] Vzorkované, cylindrické, jasně viditelné šiky neuronů IV vrstvy somatosenzorické kůry u myší (terminály talamokortikální aferentace).

8 Neuronální okruhy nálady a jejich transmise Glutamátergní GABA-ergní Dopaminergní Peptidergní Kognitivní aspekty jako  paměť, beznaděj, bezmocnost, autoakuzace, suicidalita, chování Averzivní a „reward“ reakce  anhedonie, úzkost,  motivace  /  spánek,  /  chuť k jídlu,  energie,  sex aj. Vegetatitvní „adrenalinová“ reakce (TK, puls, zornice) Berton a Nestler 2006

9 Vývoj nemonoaminergních antidepresiv 1)Neví se, zda dosud používané animální modely mohou zachytit jiné než monoaminergní mechanismy antidepresivního účinku 2)RCT (efficacy studies) jsou extrémně drahé a riskantní (  placebo odpověď) 3)To zvyšuje práh odvahy firem jít do neznáma 4)Firmy snižují riziko mícháním nového mechanismu se starým (serotoninovým) 5)Profit SSRI a SNRI byl tak vysoký, že demotivoval jít do rizika hledání nového 6)Ale: s končícími patenty opět stoupá motivace hledat něco nového Berton a Nestler 2006

10 Vývoj nemonoaminergních antidepresiv 7)Neznáme geny pro depresi 8)Nemáme dobrý model deprese: animální modely vycházejí ze stresu zdravých zvířat. Vztah mezi stresem a depresí však není triviální. 9)Testovaná zvířata nemají ty správné genetické vlohy pro depresi!!! 10)Není jasné odlišení deprese a úzkosti (ani v animálních modelech ani u lidí) 11)Hledání nemonoaminergních antidepresiv je tedy založeno na monoaminergních modelech u zdravých jedinců!!! Berton a Nestler 2006

11 Akutní stresory •Nové prostředí •Imobilizace •Ponoření •Šok do pacek bez úniku Pokusný spouštěč Etiologická validita Animální modely deprese Neurobehaviorální výsledek Konstrukční a predikční validita Časná manipulace •Separace od matky •Prenatální stres Léze •Olfaktorní bulbektomie Deplece monoaminů •Reserpin •Trp- Imunostimulace •Endotoxin •Zánětlivé cytokiny Indukce stimulancii •Amfetaminové stažení •MDMA (ecstasy) Explorační testy •Open field, světlo-tma •Zvýšené „plus“ bludiště •Hyponeofagie Sociální interakce •Dominance-submise •Značkovací chování •Vokalizace (distres) •Sociální přiblížení-vyhýbání Navozené zoufalství •Plavací test •Zavěšení za ocas •Naučená bezmocnost Testy založené na odměně •Pití sacharózy •Intrakraniální sebestimulace •Novelty seeking •Operantní podmiňování •Sexuální chování Neuroendokrinní testy •DST Neurální ukazatele •Neurogeneze (dospělý hipokampus) •Objem hipokampu; [BDNF] −Nezabírá spolehlivě na antidepresiva −Zabírá na akutní/ subchronické podání −Chronické podávání Chronické stresory •CMS •Psychosociální stres (isolace aj.)

12 Akutní stresory •Nové prostředí •Imobilizace •Ponoření •Šok do pacek bez úniku Pokusný spouštěč Etiologická validita Animální modely deprese Neurobehaviorální výsledek Konstrukční a predikční validita Časná manipulace •Separace od matky •Prenatální stres Léze •Olfaktorní bulbektomie Deplece monoaminů •Reserpin •Trp- Imunostimulace •Endotoxin •Zánětlivé cytokiny Indukce stimulancii •Amfetaminové stažení •MDMA (ecstasy) Explorační testy •Open field, světlo-tma •Zvýšené „plus“ bludiště •Hyponeofagie Sociální interakce •Dominance-submise •Značkovací chování •Vokalizace (distres) •Sociální přiblížení-vyhýbání Navozené zoufalství •Plavací test •Zavěšení za ocas •Naučená bezmocnost Testy založené na odměně •Pití sacharózy •Intrakraniální sebestimulace •Novelty seeking •Operantní podmiňování •Sexuální chování Neuroendokrinní testy •DST Neurální ukazatele •Neurogeneze (dospělý hipokampus) •Objem hipokampu; [BDNF] −Nezabírá spolehlivě na antidepresiva −Zabírá na akutní/ subchronické podání −Chronické podávání Chronické stresory •CMS •Psychosociální stres (isolace aj.)

13 CRF systém u deprese Berton a Nestler 2006 LH= lat. hypotalamus LDT= laterodorsální tegmentální jádro CRF 1 •Bdělost •Úzkostné chování •Narušené sexuální chování •Narušený spánek CRF 2 •Pomalá adaptivní úprava •  chuť k jídlu CRF 1 •Aktivace HPA osy Centrální dráhy Periferní dráhy Kůra nadledvin

14 CRF systém u deprese •Overexprese či intracerebrální aplikace CRF  deprese •CRF obsluhuje amygdalu, BNST a související okruhy •CRF 1 a CRF 2 •CRF 1 antagonisti  úzkost a strach u hlodavců •Animální modely ale ± •Hepatotoxicita a farmakokinetika •Zatím zklamání •CRF 2 KO myši   úzkost •Ale: CRF 2 antagonisti  deprese v naučené bezmocnosti a CMS •Naděje?

15 Vasopresin u deprese •Stres   VP  CRF  ACTH •VP se nachází v amygdale a BNST •V 1a a V 1b receptory •  VP u deprese •SSRI   VP •V 1b antagonisti  deprese u hlodavců via amygdala •Ale: V 1b KO myši  normální reakce na stres •Netestováno u lidí

16 Glukokortikoidy u deprese •Glukokortikoidy   CRF v amygdale a BNST •GR 2 a GR 1 (mineralokortikoidy) receptory •Selektivní delece na GR 2  HPA;  deprese •TG myši  GR 2 v předním mozku  citlivější na antidepresiva •Antidepresiva  zpětnou vazbu a  GR 2 v hipokampu  deprese •Polymorfismus FKBP5  afinita GR pro kortizol  rychlejší odpověď na antidepresiva •Glukokortikoidy  hipokampus •GR antagonista mifepriston? Metopiron (metyrapon)? Boyle et al Wei et al Kóduje ko-chaperon proteinu tepelného šoku HSP90 Binder et al. 2004

17 Neurokinin u deprese •Látka P   centrální mediátor bolesti •Lokální aplikace agonistů LP   firing l.coeruleus,  únikové chování,  kardiovaskulární aktivace •NK 1 antagonisti  účinky stresu •SP a NK 1 KO myši  anxiolytický a antidepresivní fenotyp •Blokáda NK 1  hipokampální neurogeneze •Klinické zkoušení morfolinů zklamání Blier et al Rupniak et al Kramer et al. 1998

18 •BDNF – malá molekula, afinní k TrkB (tyrosin-kináza) •Obtížný farmakologický cíl •Neví se, které BDNF dráhy jsou pro antidepresivní působení důležité •Komplikací je různé působení v různých částech mozku •Např. ve VTA stres   BDNF(!) a xBDNF  deprese(!) •Myš KO BDNF ve VTA  deprese v modelu sociální prohry •Ostatní růstové faktory (FGF aj.) BDNF u deprese Berton et al. 2006

19 •PDE – katalyzuje degradaci cAMP a cGMP •Rolipram vskutku působil antidepresivně •Ale: Rolipram a PDE4 inhibitory  intenzivní nausea a vomitus •PDE4 inhibitory   BDNF v hipokampu via cAMP  CREB •Bohužel zatím nelze odlišit působení v hipokampu (žádoucí) a kmeni (zvracení). •Navíc  cAMP  CREB v nc.accumbens   deprese(!) •Komplikací je různé působení v různých částech mozku •Naděje je v podtypech PDE4 A-D s dalšími variantami. Inhibitory PDE u deprese Duman 2004

20 •Výrazný antidepresivní efekt ketaminu •Ale: psychotomimetické působení •Hledají se slabší antagonisté NMDA (memantin? Riluzol?) •Delece podjednotky  4 NMDA  anxiolytické a antidepresivní působení •Aktivace AMPA   BDNF •AMPA potenciátory  antidepresivní v modelech •Monoaminergní antidepresiva  podporují AMPA rec.funkci Glutamát u deprese Zarate et al Inhibitor uvolnění glutamátu Miyamoto et al Mathew et al. 2008

21 •„Feeding peptides“ •MCH (melanin-koncentrující hormon), orexigen •MCH 1 receptor v nc.accumbens •Antagonisti MCH 1 receptoru  antidepresivní v modelu plavacího testu •Podobně myši KO pro MCH 1 •Zatím potíže s klinickým zkoušením na lidech •Orexin (hypokretin) •Neuropeptid Y •Melanokortin (  MSH)  anorexigenní •CART •Regulují nejen orexii ale i „reward“ systémy a anhedonii Hypotalamické peptidy u deprese Cocaine- and amphetamine- regulated transcript Saito et al Berton a Nestler 2006

22 Další strategie u deprese Antagonisté  opioidních receptorů •Stres  CREB  dynorfin v nc.accumbens  anhedonie •  antagonisti  antidepresivní u hlodavců Mague et al. 2003

23 Další strategie u deprese Antagonisti nebo agonisti CB 1 kanabioidních receptorů •Ligandy CB 1 receptorů suspektně antidepresivní •Není jasno v modelech a směru působení Cytokiny •IL-1 , IL-6, TNF- , IF-  působí depresoidně: anhedonie,  sociální interakce, únava. IF-  v terapii hepatitidy C působí deprese (!). Cytokiny jsou regulovány stresem a antidepresivy Galanin •Exprimován na NA a 5HT neuronech, ligandy antidepresivní? Viveros et al Dunn et al Holmes et al. 2005

24 Další strategie u deprese Inhibitory histon-deacetylázy (HDAC) •HDAC potlačuje genovou transkripci. Její inhibitory  neuronální plasticitu (?) a zlepšují paměť,  adiktivní chování aj. •Valproát je slabým HDAC inhibitorem •Antidepresiva regulují histonovou acetylaci v mozku •Imipramin  [HDAC 5 ] v hipokampu, což je nutné k antidepresivnímu účinku v modelu sociální porážky •Látky s účinkem na chromatin jsou cílem dalšího zkoumání Tkáňový plasminogenový aktivátor •tPA mediuje účinek stresu a CRF na amygdalu. Myši bez tPA  odpověď na CRF. tPA má zřejmě i jiný substrát než plasminogen Levenson et al Matys et al. 2004

25 Možné terapeutické modality u schizofrenie: •X D2 v NAC a striatu •  DA v PFC;  D1 v PFC •X 5-HT 2A •  5-HT 1A (ale ne  ) •  NMDA;  AMPA •  ACH v kůře •Genové manipulace (COMT)? •GF exprese? •Vakcinace? (Protilátky proti protilátkám) •Kombinace?

26 Vakcinace •Interakce mezi imunitním a nervovým systémem (např. Horáček et al. 2011) •Schenk a spol. imunizovali proti DAT (Nature 1999) •Avšak DATi vede k encefalitidě (Ferrer et al. 2004) •Reakce na to jsou mono- a polyklonální protilátky jako bapineuzumab, solanezumab, ponezumab, ganterenumab, BAN2401, gammaguard a octagam v klinickém zkoušení. (Tabira et al. 2011) •Vakcíny podjednotek NR2B účinné proti experimentální neuropatické bolesti u potkanů (Wang a spol. 2007) •Vakcinace proti závislosti na kokainu (Kosten et al.2002; Martell et al. 2004;2009) Ligatura tibiálního a peroneálního nervu Kokainový hapten konjugovaný s inaktivovaným cholerovým toxinem B vede k molekule schopné vyvolat imunitní odpověď

27 Vakcinace Cop-1 (glatiramer acetát [kopolymer-1, slabý agonista četných self-reaktivních T bb]) brání narušení paměti a učení, vyvolanému MK-801. Na obr. jsou plavací strategie myší imunizovaných Cop-1/CFA nebo PBS/CFA, a o týden později injikovaných MK-801. Naivní myši sloužily jako kontroly. Cop-1- vakcinované myši, podobně jako naivní, se naučily plavat pryč od stěny a nalézt platformu uvnitř bazénu. Méně účinná byla strategie myší po MK-801, vakcinovaných vehiculem. pok neléčené Kipnis et al. 2004

28 Vakcinace Exprese β-amyloidového epitopu B buněk chimérickým virem chřipky WSN (WSN-Aβ1-10 and WSN-Aβ1-7). MDCK buňky infikované WSN-Aβ1-10 a WSN-Aβ1-7 byly imunopozitivní na anti-Aβ a anti-HA protilátky, zatímco buňky infikované WSN-WT byly imunopozitivní pouze na anti-HA protilátky. „Madin-Darby canine kidney (MDCK) epithelial cell“ Neúčinná kontrola Hayk et al. 2011

29 Shrnutí („take away message“) 1.Netradiční neurotransmitery 2.Stimulace 3.Imunomodulace, vakcíny •Alzheimerova demence •Závislosti •Bolest •Schizofrenie? •Deprese?


Stáhnout ppt "Čím budeme léčit za 10 let? Cyril Höschl Psychiatric Centre Prague & Charles University, 3rd Medical Faculty, Prague."

Podobné prezentace


Reklamy Google