MUDr. Jana Moravcová Klinika infekčních, parazitárních a tropických nemocí Nemocnice Na Bulovce, Praha.

Prezentace na téma: "MUDr. Jana Moravcová Klinika infekčních, parazitárních a tropických nemocí Nemocnice Na Bulovce, Praha."— Transkript prezentace:

1 MUDr. Jana Moravcová Klinika infekčních, parazitárních a tropických nemocí Nemocnice Na Bulovce, Praha

2  antibiotika (ATB) jsou látky inhibující množení mikroorganismů nebo usmrcující mikroorganismy  produkty bakterií a plísní nebo (semi)syntetické sloučeniny  ve standardní léčbě infekčních nemocí již desítky let

3  2500 let př. n. l. první použití „antibiotik“ v Číně – k léčbě infekcí přikládány obklady z plesnivého sojového mléka  antibiotika nalezena v kosterních pozůstatcích starověkých Egypťanů

4  lékař Ernest Duchesne v roce 1896 zjistil, že plísně rodu štětičkovec (Penicillium) ničí bakterie  Duchesneův výzkum zůstal zapomenut  Alexander Fleming popsal v roce 1929 napadení baktérií na agarových plotnách plísní druhu Penicillium notatum a zastavení růstu bakterií kolem plísňového podhoubí  plíseň rodu Penicillium = pojmenování antibiotika penicilin

5  podle účinku na mikroorganismy: bakteriostatické (zastavují růst) a baktericidní (ničení mikroorganismů)  podle farmakoterapeutického účinku: protistafylokoková, protipseudomonádová, antianaerobní, protituberkulozní atd.  rozdělení podle chemické struktury: betalaktamy, polymyxiny, chinolony atd.

6  ovlivnění struktur nebo enzymatických procesů specifických jen pro mikroorganizmy (syntéza buněčné stěny)  kumulace látky v mikroorganizmu s využitím specifických transportních mechanizmů (tetracykliny)  základní požadavek: optimální antimikrobiální účinek za minimální toxicity na hostitele tj. vysoká selektivita účinku

7  inhibice syntézy buněčné stěny (peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapenemy, vankomycin, bacitracin)  změna funkce cytoplazmatické membrány (amfotericin B, azoly, polyeny, polymyxiny)  inhibice syntézy bílkovin (aminoglykozidy, chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny, linkomycin)  inhibice syntézy nukleových kyselin (sulfonamidy, trimetoprim, chinolony, rifampicin, pyrimetamin)

8  in vitro stanovením minimální inhibiční koncentrace (MIC) a minimální baktericidní koncentrace (MBC)  MIC: nejmenší naměřené množství (koncentrace) antibiotika, které inhibuje růst a množení bakterií v testovacím mediu  MBC: nejnižší naměřené koncentrace antibiotika in vitro, která usmrtí exponovanou bakteriální kulturu v průběhu 24 hodin  u silně působících baktericidních antibiotik rozdíly mezi MIC a MBC malé  průkaz spolehlivosti baktericidního účinku: provedení kultivačního testu na agarových půdách, kde nemají vyrůst žádné kolonie bakterií

9  peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karpabenemy  v chemické struktuře beta-laktamový kruh  účinek: poškození buněčné stěny bakterií a následnou smrt mikroorganismu  účinek baktericidní  hydrofilní látky, nepenetrují intracelulárně, zůstávají v extracelulárním prostoru

10  deriváty kyseliny 6-aminopenicilanové  přednostní podání i.v., per os podání: vstřebávání se u jednotlivých penicilinů liší  hůře pronikají přes hematoencefalickou bariéru (zánětlivé meningeální změny jejich penetraci do CNS usnadňují)  vylučovány močí, tubulární sekrecí (90%)  rozdělení penicilinů: - úzkospektré – působí na grampozitivy (penicilin G, penicilin V, antistafylokokové peniciliny) - širokospektré peniciliny – působí i na gramnegativy, potenciace účinku = kombinace s inhibitory beta-laktamáz (k. klavulanová, sulbaktam, tazobactam (ampicilin, amoxicilin, karbenicilin, tikarcilin, piperacilin, azlocilin)

11  deriváty kyseliny 7-cefalosporanové  podle antimikrobiálního spektra dělení do 4 generací.  nepůsobí na enterokoky a na meticilin- rezistentní stafylokoky (MRSA)  extracelulární distribuce, průnik přes hematoencefalickou bariéru (cefotaxim, ceftriaxon, cefuroxim, ceftazidim) = léčba meningitid  dobré klinické zkušenosti při používání u gravidních  vylučování do žluči omezené (pouze ceftriaxon a cefoperazon)

12  I. generace: úzké spektrum proti grampozitivům - parenterálně i perorálně: cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefadroxil, cefaklor  II. generace: dolná vůči beta-laktamázám také na gramnegativní bakterie (Haemophilus influenzae- cefuroxim), anaeroby (Bacteroides fragilis- cefoxitin), gonokoky - parenterální i perorální podání: cefuroxim, cefprozil, cefuroxim-axetil  III. generace: odolná vůči beta-laktamázám, i na gramnegativy (Enterobacter, Citrobacter, Providencia ), účinné na Pseudomonas aeruginosa (ceftazidim, cefoperazon), cefoperazon a ceftriaxon jsou vylučovány žlučí (netřeba upravovat dávku u renální insuficience)  parenterální: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon, co- cefoperazon, cefixim, perorálně pouze cefixim  IV. generace: grampozitivy, enterobakterie včetně Pseudomonas aeruginosa i na gramnegativní tyče, léčba závažných smíšených infekcí u imunosuprimovaných a neutropenických pacientů  pouze paranterální: cefepim

13  rezistentní vůči beta-laktamázám gramnegativních bakterií (včetně Pseudomonas aeruginosa a Serratia)  nepůsobí na grampozitivy a anaeroby  baktericidní účinek  jediný zástupce: aztreonam

14  infekce Mycoplazma, Ureaplasma, Chlamydia, Rickettsia, Brucella, Francisella, Borrelia, Yersinia, anaeroby včetně roduActinomyces  rozdělení: - I. generace: tetracyclin - II. generace: nejčastěji užívaný doxycyclin, inhibice proteosyntézy - glycylcykliny: tigecyclin, širší spektrum včetně MRSA

15  nejširší spektrum účinku  postantibiotický efekt: až 4 hodiny  představitelé: imipenem, meropenem, ertapenem  pouze parenterální podání  záložní antibiotika pro léčbu závažných nosokomiálních infekcí a polymikrobiálních infekcí

16  jediný zástupce: chloramfenikol  první širokospektré antibiotikum v historii  bakteriostatický, ve vyšších koncentracích baktericidní  pouze specifické indikace (hematotoxicita – útlum kostní dřeně), ATB 2. či 3. volby, kombinace s jinými ATB nejsou vhodné  grampozitivní koky, gramnegativy, anaeroby, spirochety, rickettsie, chlamydie, mykoplazmata

17  baktericidní, účinek na aerobní i anaerobní grampozitivy včetně MRSA  pouze parenterálně, nevstřebávají se z GIT  nutné sledování koncentrací MIC (vankomycin)  záložní antibiotika pro závažné infekce  možné kombinace s betalaktamy, aminoglykosidy, rifampicinem  zástupci: vankomycin, teicoplanin

18  baktericidní aktivita proti aerobním a fakultativně anaerobním gramnegativům a některým grampozitivům  synergie s betalaktamy a vankomycinem = využití při léčbě infekčních endokarditid  parenterální podání, nevstřebávají se z GIT  ototoxicita! (irreverzibilní), nefrotoxicita  zástupci: gentamicin, netilmicin, amikacin, streptomycin, tobramycin

19  baktericidní  účinnost na aerobní gramnegativní tyče včetně multirezistentních  záožní ATB u závažných gramnegativních infekcí  nefrotoxicita a neurotoxicita  zástupce: colistin

20  rozdělení: - I. generace: nefluorované (k. nalidixová, k. oxolinová) – pro léčbu infekce močových cest, dnes se již nepoužívají - II. generace: nofloxacin, ciprofloxacin, pefloxacin, levofloxacin - III. generace: moxifloxacin  účinnost proti gramnegativům, mykobakterie, mykoplazmata, chlamydie, III. generace i pneumokoky („respirační chinolony“)  dobrá vstřebatelnost z GIT

21  širokospektrá baktericidní ATB proti mykobakteriím a grampozitivům  dobrý průnik do tkání, i do TBC kavit, abscesů a kostní dřeně  rychlý vznik rezistence = rifampicin pouze pro léčbu TBC  zástupci: rifampicin neboli rifamycin, rifabutin (Mycobaterium avium i tuberculosis), rifaximin (pro léčbu cestovatelských průjmů)

22  „mladá antibiotika“  bakteriostatický účinek  jediný zástupce: linezolid  v léčbě stafylokokových infekcí včetně MRSA, vankomycin rezistentní enterokoky  nepůsobí na gramnegativy  výborné vstřebávání z GIT, dobrá penetrace do všech tkání  léčba styfylokokových, streptokokvých a pneumokových infekcí

23  bakteriostatická na grampozitivy a nitrobuněčná agens  ketolidy odvozené od erythromycinu  streptograminy – malé uplatnění  terapie komunitních respiračních infekcí,  clarithromycin a azithromycin účinnost proti Mycobacterium avium complex  spiramycin – antiprotozoární efekt  dobrý průnik do tkání mimo CNS  pro ambulantní léčbu méně závažných stavů, infekcí dýchacích cest, legionelózy, kampylobakteriózy, chlamydiové a mykoplazmové infekce, spiramycin pro léčbu toxoplazmózy v graviditě

24  erythromycin – makrolid 1. generace, podání parenterálně nebo perorálně, u legionelózy a těžkých pneumonií  spiramycin – makrolid, perorálně i parenterálně, v léčbě toxoplazmózy u gravidních v 1. trimestru v monoterapii  roxithromycin – u lehčích respiračních a kožních infekcí  clarithromycin – makrolid II. generace, parenterálně nebo perorálně  azithromycin – azalid, kumulace v tkáních (3denní léčba = terapeutické koncentrace na 10 dnů)  telithromycin – ketolid, vyšší aktivita proti grampozitivním aerobům

25  podobné makrolidům, zkřížená rezistence  zástupci: směs 2 synergicky působících streptograminů quinupristinu a dalfopristinu  baktericidní aktivita proti většině grampozitivů včetně MRSA  dobrý průnik do tkání mimo likvoru  u infekcí vankomycin-rezistentních enterokoků, u stafylokových a streptokokvých infekcí rezistentních na běžná ATB

26  2 zástupci: lincomycin a clindamycin  účinnost na G+ koky a tyče inhibicí bakteriální proteosyntézy, clindamycin na avětšinu anaerobů, Toxoplasma, Plasmodium falciparum a Pneumocystis jiroveci  per os i i.v. aplikace, dobrý průnik vyjma mozkomíšního moku  léčba anaerobních infekcí, infekce kostí, často v kombinaci s aminoglykosidy a fluorochinony  clindamycin: infekce pleury a plic (absces, empyém)

27  baktericidní, syntetická ATB s úzkým spektrem  účinek na anaeroby, Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori, Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia, Balantidium coli  výborné vstřebávání z GIT se skvělým průnikem do všech tkání  léčba anaerobních infekcí, Helicobacter pylori, amébóza, giardióza, trichomonóza a balantidiázy, profylaxe při výkonech na tlustém střevě  zástupci: metronidazol, ornidazol

28  baktericidní, pro léčbu močových a vaginálních infekcí  nespecifická inhibice bakteriálních enzymů  per os a lokálně (vaginálně)  léčba infekcí E. coli, Neisseria gonorrhoe, Citrobacter, streptokoky sk. B, Enterococcus faecalis a E. faecium  zástupci: nitrofurantoin a nifuratel

29  co-trimoxazol = kombinace sulfametoxazolu a trimetoprimu v poměru 5:1  bakteriostatické (u některých kmenů baktericidní)  inhibice bakteriální syntézy k. listové  účinnost: pneumokoky, styfylokoky, E. coli, salmonely, shigely, hemofily, neisserie, moraxely, nokardie, Pneumocystis jiroveci, Toxoplasma, Plasmodium  dobrý průnik do všech tkání  zástupci: trimetoprim, co-trimoxazol

30  rezistence mikroorganismů  nežádoucí účinky antibiotik: při obvyklých dávkách (alergie, průjmy, dyspepsie, kvasinkové infekce)  toxické účinky antibiotik: při vysokých dávkách či vyšší citlivosti hostitele (renální insuficience, „gray syndrom“ u novorozenců)

31  omezená penetrace antibiotika do bakteriální buňky  změna cílové struktury (receptoru)  metabolické změny v bakteriální buňce, které zabrání účinku antibiotika na cílových strukturách  enzymatická inhibice/inaktivace antibiotika

32  odolnost mikroorganizmů vůči působení antibiotik  rezistence primární: geneticky podmíněná necitlivost bakterií na dané antibiotikum bez ohledu na předchozí kontakt s antibiotikem  rezistence sekundární: vznik v průběhu antibiotické terapie nebo následkem předchozího podávání antibiotika  2 typy sekundární rezistence: - a) penicilinový typ (multiple step mutation) vzniká po dlouhodobém podávání některých antibiotik (penicilin, chloramfenikol, bacitracin) - b) streptomycinový typ (one step mutation) s rychlým vznikem vysoce rezistentních kmenů je znám u streptomycinu, erytromycinu, linkomycinu či rifampicinu  rezistence i přenosná, nejčastěji zprostředkovaná plazmidy, charakter sekundárního typu, častější u gramnegativních bakterií

33  ATB po odběru biologického materiálnu na kultivaci (výjimka: memingokokvá sepse – riziko z prodlení)  individuální kontraindikace (alergie, chronická onem. ledvin či jater – změna dávkování)  imunosuprimovaní – baktericidní ATB  adekvátní délka léčby  respektování účinnosti ATB na agens resp. citlivost in vitro  zohlednění průniku ATB do tkání

34  při zjištění konkrétní bakteriální infekce jsou indikována antibiotika  cílená léčba podle mikrobiologického vyšetření (kultivace+ zjištěná citlivost na ATB)  empirická léčba podle klinického obrazu (např. streptokoková tonsilofaryngitida - penicilin)  empirická léčba podle lokální epidemiologické situace (mykoplazmové infekce - makrolidová ATB)  empirická léčba naslepo do výsledků bakteriologického vyšetření (obvykle zahájení betalaktamovým ATB - amoxicilin nebo potencovaný aminopenicilin)

35  cíleně dle zjištěné diagnózy  u nejasného toxického stavu: cefalosporiny II. nebo III. generace (cefuroxim, cefotaxim, ceftriaxon) ev. alternativně kombinace betalaktamových ATB (ampicilin/amoxicilin s betalaktamázovým inhibitorem, penicilin) a aminoglykozidů (gentamycin nebo netromycin)

36  indikační vymezení, správné (dostatečné) dávkování a profylaxe běžných infekcí s využitím poznatků o antimikrobiální účinnosti, farmakokinetice, farmakodynamice a klinické i epidemiologické bezpečnosti  vhodné kombinace ATB  nesprávné podávání ATB = vzestup výskytu bakteriální rezistence

37  rozdíly v dávce i délce podávání v závislosti na: - kultivačním průkazu původce - postiženém orgánu - klinickém průběhu onemocnění - poklesu zánětlivých parametrů (KO, CRP, FW) - nutno zohlednit také kontraindikace, nežádoucí účinky a interakce s ostatními podávanými léky (úprava dávky) - možnost monitorování hladiny (vankomycin) - prodloužení léčby u imunosuprimovaných

38  u nekomplikovaných stavů bez toxického stavu: ATB per os dostatečně dlouho dobu (zpravidla 10 - 14 dnů)  infekce se závažným průběhem vyžaduje vždy parenterální zahájení léčby za hospitalizace a dle vývoje klinického stavu lze pokračovat perorální formou ATB

39  necitlivost vyvolávajícího agens  nedostatečné dávkování  hypoalbuminémie (teicoplanin, ceftriaxon)  glomerulární hyperfiltrace  originální antibiotika vs. generika – otázka finanční